發布日期：2019-09-03

    2019年7月，在我國個性化醫療器械監管史上具有重要意義。國家藥監局、國家衛生健康委聯合發文，正式發布《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》，該規定將于2020年1月1日起施行。

       監管突破醫療機構作為共同備案人

   由于醫療器械風險級別存在差異，監管部門采取了不同等級的監管方式。

   首先，從分級分類管理上可以將個性化醫療器械分為定制式醫療器械和患者匹配醫療器械。

   滿足以下四點的器械可以認定為定制式醫療器械。一是用于診斷治療罕見特殊病損情況，預期使用人數極少，沒有足夠的人群樣本開展臨床試驗；二是我國已上市產品難以滿足臨床需求；三是由臨床醫生提出，為滿足特殊臨床需求而設計生產；四是用于某一特定患者，預期能提高診療效果。

   定制式產品臨床使用限定嚴格，受眾面較窄，但是由于臨床應用的緊迫性和必要性，采用了不同于《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》中要求的注冊管理模式，允許其僅通過上市前備案就可以生產和使用。需要注意的是，醫療機構作為共同備案人，參與到醫療器械全生命周期監管中，與醫療器械生產企業共同分擔權利和義務，這無疑是一次重大的器械監管變革和創新。定制式醫療器械以臨床應用為導向，從發起、設計、生產到產品性能確認，醫療機構和主診醫師組成醫工交互團隊，緊密溝通交流，確保產品的安全性和有效性。

   患者匹配醫療器械有如下特點：一是在依據標準規格批量生產醫療器械產品基礎上設計生產、匹配患者個性化特點，實質上可以看作標準化產品的特定規格型號；二是其設計生產必須保持在經過驗證確認的范圍內；三是用于可以進行臨床研究的患者人群。

   不同于定制式醫療器械，患者匹配醫療器械應當按照《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》的規定進行注冊或者備案，注冊/備案產品的規格型號為所有可能生產的尺寸范圍。這里的備案是指第一類醫療器械實行備案管理，與定制式醫療器械的上市前備案的主體、方式和內容都不相同。當定制式醫療器械臨床使用病例數及前期研究能夠達到上市前審批要求時，相關生產企業應當按照《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》規定，申報注冊或者辦理備案。符合倫理準則且真實、準確、完整、可溯源的臨床使用數據，可以作為臨床評價資料用于注冊申報。這明確了定制式醫療器械和患者匹配醫療器械的關系。

   域外經驗豁免注冊審批

   美國、歐盟、澳大利亞、加拿大等國家和地區對于定制式器械采取了與我國類似的監管模式，即豁免注冊審批。

   在美國，個性化醫療器械包括定制式器械和患者匹配器械兩類。FDA明確了定制式器械可以豁免510(k)和PMA審批時的具體要求，這是由其設計生產和臨床應用特點決定的。作為醫療器械產品，定制式器械仍要滿足質量管理體系基本要求，包括企業登記和器械列名、設計控制、醫療器械不良事件上報等。定制式器械上市前審批要求相比常規醫療器械而言較低，但FDA也明確了詳細的上市后監管要求，包括生產企業應撰寫并提交每個定制式醫療器械的年度報告。

   FDA公布的信息顯示，目前已批準的患者匹配器械主要包括骨科手術導板、骨科關節置換假體、顳下頜關節假體、齒科基樁等，這些產品均獲得510(k)批準上市，通過與參照器械進行比較，證明申報產品與已上市產品實質性等同。其中，參照器械既可以是已上市的其他患者匹配器械，也可以是規格尺寸定型的常規器械；既可以是通過傳統工藝生產的醫療器械，也可以是用新工藝（如3D打印）加工而成的產品。

   歐盟醫療器械指令規定，定制式器械的申請和監管并不交由公告機構進行，而是由各國主管部門負責。主管部門以指南、網頁等形式提供指導和說明。制造商或其指定的代理人需要向注冊所在地主管部門遞交相應的申請，并按照各主管部門的具體要求進行申報。歐盟的定制式器械包括處方眼鏡、頜面假體、耳內式助聽器、關節置換植入物等。

   澳大利亞藥物管理局(TGA)于2012年發布了定制式醫療器械介紹，明確了這類產品的定義和監管要求。《治療用品法規2002》給出的可能的定制式器械目錄中，包括齒科產品，如牙冠、齒橋和假牙；義眼或玻璃眼；足部矯正鞋；假肢；處方眼鏡。因為這類產品的風險較低，所以不需要進行上市前評估，或者列入澳大利亞治療用品登記表。定制式器械的制造最低需要滿足符合性評估程序。

   加拿大衛生部(Health Canada，HC)的職能之一是評估醫療器械的安全性、有效性和質量，并授權其在加拿大境內上市銷售。2011年12月，HC最新修訂的加拿大醫療器械法規中規定了定制式器械的定義。法規第75條規定，第Ⅰ類和第Ⅱ類定制式器械應在標簽中明示“定制式器械”，且標明器械名稱和制造商名稱后方可進口或銷售。法規第70條規定，第Ⅲ類和第Ⅳ類（注：加拿大醫療器械法規依據器械的使用風險將醫療器械分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四類，Ⅰ類器械風險最低，Ⅳ類器械風險最高。）定制式器械應通過特殊路徑申報并獲得衛生部批準后方可進口或銷售。所謂特殊路徑，即適用于緊急情況，或者傳統治療方法失敗、無法獲得、不適用時的醫療器械。定制式器械制造商可自行下載特殊路徑申報所需表格及填表說明，重點分析產品的受益和風險，HC評估并決定是否批準用于患者。

       國際醫療器械監管機構論壇（IMDRF）于2017年成立工作組，研究個性化醫療器械的監管模式。IMDRF工作組由中國、澳大利亞、美國、歐盟、加拿大、日本等國家和地區的醫療器械監管機構組成，旨在推進醫療器械在全球的監管協調統一。個性化器械工作組的研究工作由個性化醫療器械的定義和分類開始，逐步深入推進到對于監管路徑的研究。個性化醫療器械包括定制式醫療器械、患者匹配醫療器械和適應性醫療器械三類。其中，前兩者與我國的定制式醫療器械、患者匹配醫療器械的內涵相同，而適應性醫療器械是指在使用中醫生可根據生產企業預先驗證的范圍，對器械進行一定的調整、矯正、組裝和成型，與患者進行生理解剖匹配的醫療器械。這類產品目前在各個國家都是按照常規產品審批，并沒有單獨區分出來。

   如果說定制式醫療器械是全過程個性化，患者匹配器械是生產使用個性化，那么適應性器械就是使用個性化，三者個性化程度逐漸降低。今年，工作組正在對這三類個性化醫療器械監管路徑進行研究，目前根據征求意見稿來看，同樣是按照定制式醫療器械豁免注冊審批、患者匹配器械和適應性器械適用常規醫療器械審批路徑進行要求。

   發展可期個性化器械指導原則將陸續發布

   雖然定制式醫療器械可以通過豁免上市前審批得以生產、使用，但該類產品畢竟是少數，大多數產品仍然按照患者匹配器械通過審評審批流程進入市場流通。那么對于監管機構來說，需要建立技術審查指導原則，統一審評尺度，指導企業研發、生產和申報。

   在這樣的背景下，國家藥監局醫療器械技術審評中心于2018年發布了《定制式增材制造醫療器械技術審查指導原則（征求意見稿）》。后隨著《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》的發布，對該指導原則的名稱和使用范圍進行了修訂，更名為《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》，有望在今年正式發布。

   該指導原則聚焦采用3D打印工藝制成的骨科、口腔個性化醫療器械的技術審評關注點，首次按照醫工交互條件和醫工交互能力兩方面，把技術審評關注的要點串聯起來。醫工交互條件是對軟、硬件的客觀要求，包括個性化設計和增材制造生產工藝整個流程中的軟件、3D打印設備、原材料、打印工藝、后處理工藝、驗證測試。而醫工交互能力是指由醫生和工程師組成的團隊的設計開發整體實力，由于個性化醫療器械的個性化設計、生產和使用，醫工合作是貫穿始終的。如果設計開發能按照醫工交互條件和能力的要求完成，已經能夠基本保證醫療器械的安全性和有效性，所以該指導原則的覆蓋范圍比較全面。

   出于對未知領域的尊重和留白，該指導原則增加了適用范圍的限定。但是未知問題有時可以采用慣常模式和已知方法解答。比如，定制式醫療器械雖然采用備案制，無需技術審評，但是生產企業仍然需要制定一套完善的質量管理體系，保證每批次產品的質量可控，那么本指導原則的相關內容可以作為參考。

   雖然監管部門已經制定并發布了針對個性化醫療器械的法規和指南，搭起了監管框架，但是，個性化醫療器械監管中還存在許多管理和技術層面的問題和挑戰，需要面對與解決完善。關于個性化3D打印醫療器械的一系列指導原則正在陸續制定中，對此，我們充滿期待。

（作者單位：國家藥監局醫療器械技術審評中心審評四部）

來源：中國醫藥報