發(fā)布日期：2019-12-10

       在醫(yī)療器械與人體接觸的過程中，可瀝濾物會對人體產(chǎn)生安全性方面的損害，因此需要對醫(yī)療器械的可瀝濾物進行風(fēng)險評價。

   日前，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），提出了對醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法研究的一般要求。

什么是可瀝濾物

   醫(yī)療器械的可瀝濾物（Leachabl es）是醫(yī)療器械或材料在臨床使用過程中釋放出的物質(zhì)的統(tǒng)稱，一般包括滅菌殘留劑、工藝殘留物、降解產(chǎn)物以及材料中的單體及添加劑（如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑等）。

   可瀝濾物分為根據(jù)相關(guān)信息識別的已知可瀝濾物（Tar get Leachabl es）和根據(jù)未知物研究體系鑒別的未知可瀝濾物(Unknown Leachabl es)。

為何要進行可瀝濾物測定

   在醫(yī)療器械產(chǎn)品與人體接觸并發(fā)揮作用的過程中，可瀝濾物或短期或長期地對人體產(chǎn)生包括生物安全性在內(nèi)的安全性方面的危害，因此，需對醫(yī)療器械的可瀝濾物進行風(fēng)險評價。

    此外，可瀝濾物的安全性研究是醫(yī)療器械生物學(xué)評價的重要內(nèi)容，安全性研究的結(jié)果還可用于支持產(chǎn)品或材料等同性判定、穩(wěn)定性研究等。

可瀝濾物安全性評價的方法

   首先，應(yīng)充分收集信息，以獲得可瀝濾物的相關(guān)信息。收集的內(nèi)容一般包括醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)及材料組成、原材料供應(yīng)商信息、擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關(guān)的文獻信息、器械的生產(chǎn)工藝信息、已有的歷史數(shù)據(jù)庫信息、器械的臨床應(yīng)用信息等。

   如果可瀝濾物已知且為原材料或最終醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中添加的添加劑，應(yīng)進一步確認該添加劑在原材料或最終醫(yī)療器械中的添加總量是否超過該已知可瀝濾物的允許限量。若添加總量未超過允許限量，一般無須對該可瀝濾物本身做進一步研究；若添加總量超過了允許限量，則應(yīng)通過浸提物和可瀝濾物研究（Ext r act abl e · Leachabl e St udy，E·L St udy）來獲得浸提物/可瀝濾物基本信息及其最大釋放量，并根據(jù)其允許限量形成完整的安全性評價報告。

   值得注意的是，可瀝濾物的來源可能不僅限于醫(yī)療器械原材料及工藝信息中提供的添加劑、單體、加工助劑本身。在某些情況下，醫(yī)療器械及其原材料在生產(chǎn)、貯存及使用等過程中產(chǎn)生的上述化學(xué)物質(zhì)的水解、降解或反應(yīng)產(chǎn)物等，宜同時納入可瀝濾物風(fēng)險評估的考慮范圍。

   目前，有關(guān)可瀝濾物安全性研究的系列指南正在制定中，這些指南文件涉及E·L研究、允許限量建立、安全性研究的方法及流程等，具體可參考后續(xù)將發(fā)布的《未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《已知可瀝濾物允許限量建立技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《毒理學(xué)關(guān)注閾值在醫(yī)療器械風(fēng)險管理中的應(yīng)用指南》等。據(jù)悉，上述指南文件將在2021年前后陸續(xù)發(fā)布。

研究試驗條件的確定

   可瀝濾物是對醫(yī)療器械或材料在臨床使用過程中釋放出的物質(zhì)的統(tǒng)稱，因此，可瀝濾物研究的結(jié)果最能反映在醫(yī)療器械實際應(yīng)用過程中，使用者對其所釋放物質(zhì)的接觸量。但是，由于現(xiàn)實條件的挑戰(zhàn)（包括臨床接觸途徑及使用方法的多樣性和復(fù)雜性、臨床樣本采集中的倫理問題等），對大部分醫(yī)療器械來說，很難進行真正意義上的可瀝濾物研究。因此，在某些情況下宜通過浸提試驗替代可瀝濾物研究。但是，務(wù)必對浸提方式進行論述，并證明浸提條件嚴于或模擬了醫(yī)療器械臨床最壞使用條件（包括浸提方式、溶劑、時間、溫度、流速等），具體可參考《指導(dǎo)原則》中的內(nèi)容，此處不再贅述。

是否需進行方法學(xué)驗證

   對于某些已建立起標準檢測方法的研究物質(zhì)，優(yōu)先選用標準方法，如國際標準、國家標準等，但申請人需對所申報產(chǎn)品采用上述國際標準、國家標準的適用范圍進行確認。在對無標準檢測方法適用的可瀝濾物的研究中，企業(yè)需開發(fā)新的檢測方法，并進行方法學(xué)驗證及確認。

   建立合適的分析方法并進行驗證后，企業(yè)應(yīng)當在新的實驗室采用該方法進行檢驗前，進行方法比對性測試，以確保方法轉(zhuǎn)移的可靠性。比對性測試需考慮的因素包括樣品數(shù)量、濃度級別和重復(fù)次數(shù)等。

  在某些情況（如原材料的合成工藝、分析方法發(fā)生改變等）下，企業(yè)應(yīng)進行充分的風(fēng)險評估，并根據(jù)評估結(jié)果考慮是否需對分析方法進行全面或部分再驗證，以確保分析方法可行。

對于已知可瀝濾物的測定，企業(yè)可參考《指導(dǎo)原則》中的要求及其附件《一次性使用聚氯乙烯輸血器中可瀝濾物鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）增塑劑的研究》（掃描文后二維碼可見），并根據(jù)企業(yè)擬研究產(chǎn)品/物質(zhì)的基本特點進行測定。

對于未知可瀝濾物的測定，企業(yè)可參考后續(xù)發(fā)布的其他相關(guān)指導(dǎo)原則。

（作者單位：國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心審評五部）

來源：中國醫(yī)藥報