作者：白大雄發(fā)布日期：2019-09-04

   一項(xiàng)新技術(shù)在臨床上的成功應(yīng)用永遠(yuǎn)都不是一件簡單的事情，需要有商業(yè)意識的生物技術(shù)公司不斷推動。技術(shù)一定不是唯一的因素，甚至不是最關(guān)鍵因素。從納斯達(dá)克上市的創(chuàng)新型生物技術(shù)公司的統(tǒng)計(jì)來看，九成是虧損的。這些公司里面有相當(dāng)一部分永遠(yuǎn)也做不到盈利，或者死在創(chuàng)業(yè)途中。而成功把產(chǎn)品推向市場，取得商業(yè)化成功的公司，雖不至于鳳毛麟角，但從比例上屬于少數(shù)，同時(shí)因?yàn)樾掖嬲咂畹脑颍鼈儷@得的回報(bào)也是相當(dāng)豐厚的。

   那么我們很想弄明白一個(gè)問題，這些少數(shù)派獲得成功的創(chuàng)新公司，它們身上有什么樣的特質(zhì)，它們做對了什么事情？這些公司是否有一些共性的東西？

   受楊星教授（艾科諾創(chuàng)始人）啟發(fā)，我們關(guān)注到一家公司，可以作為很好的樣板案例。搞清楚這家公司的發(fā)展脈絡(luò)，大概就可以看出一家研發(fā)型公司，或者說一家創(chuàng)新型醫(yī)療器械和體外診斷公司，究竟如何一步步走向盈利、完成商業(yè)閉環(huán)的。

   這家公司叫Genomic Health，納斯達(dá)克上市公司（代碼GHDX.O），中文名基因組健康。自2006年上市以來，多年虧損，2018年剛剛實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定盈利。這家公司經(jīng)歷了多年漫長的研發(fā)過程、多輪融資，最終被臨床廣泛接受，實(shí)現(xiàn)盈利。2019年7月，Genomic Health將被Exact Sciences（EXAS.O）收購，不出意外很快將進(jìn)入下一個(gè)發(fā)展階段，從“慢車道”轉(zhuǎn)入“快車道”。

   Genomic Health做的是基于基因檢測服務(wù)，乳腺癌診斷最為出色

   先來看看Genomic Health是做什么的，這十幾年時(shí)間究竟解決了什么臨床問題。簡單說，公司所做的事情是基于基因組分子診斷，為腫瘤患者推薦優(yōu)化治療方案。公司開發(fā)了一個(gè)叫做oncotype IQ的基因組智能平臺，能將臨床數(shù)據(jù)與基因檢測數(shù)據(jù)相結(jié)合，轉(zhuǎn)化為明確的臨床指導(dǎo)意見，為腫瘤個(gè)性化治療提供依據(jù)。

   這個(gè)oncotype IQ基因組智能平臺目前主要包括針對乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌的oncotype DX 基因表達(dá)測試，以及擴(kuò)展平臺的液基測試、對晚期前列腺癌的oncotypeDX ARV7核檢測試驗(yàn)。

   其中乳腺癌分子檢測是公司最為成熟和出色的產(chǎn)品，占公司2018年收入的90.9%。Genomic Health oncotype DX乳腺癌復(fù)發(fā)指數(shù)評分，針對ER+，HER2-，淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者。通過檢測他們的腫瘤組織中16個(gè)乳腺癌相關(guān)基因和5個(gè)參考基因的表達(dá)水平，可預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)指數(shù)以及接受化療的效益比，為臨床醫(yī)師提供個(gè)體化的治療效果預(yù)測和10年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測。若患者的復(fù)發(fā)指數(shù)評分（RS）小于25，患者只需內(nèi)分泌治療，若RS評分大于26，那么化療將是重要的治療選擇。

   此外，Genomic Health的產(chǎn)品或服務(wù)還包括：（1）用于早期浸潤性乳腺癌患者的oncotype DX浸潤性乳腺癌測試，以預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)和化療獲益的可能性。（2）oncotype DX結(jié)腸癌檢測，用于預(yù)測II期病人結(jié)腸癌復(fù)發(fā)的可能性，以及用于含有奧沙利鉑輔助治療的III期病人。（3）oncotype DX前列腺癌檢測，提供一個(gè)基因組前列腺分?jǐn)?shù)來預(yù)測在低風(fēng)險(xiǎn)疾病男性的疾病攻擊性，以及用于提高前列腺癌患者在結(jié)合Gleason評分或腫瘤分的治療決策。

   把常規(guī)技術(shù)平臺發(fā)展到極致，通過大規(guī)模臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證臨床價(jià)值和穩(wěn)定性

   利用RT-PCR 平臺，GenomicHealth將腫瘤復(fù)發(fā)的可能性或?qū)χ委煹姆磻?yīng)與腫瘤的基因表達(dá)模式聯(lián)系起來，并且利用這些結(jié)果開發(fā)了oncotypeDX 測試。這種測試可以量化個(gè)體腫瘤中的基因表達(dá)，讓醫(yī)生更好地了解哪種治療方法最有可能對個(gè)體患者起作用，或者癌癥復(fù)發(fā)的可能性有多大。

   Genomic Health所使用的主要技術(shù)RT-PCR，是一種相對常規(guī)的技術(shù)方法，從開始研發(fā)至今十幾年過去，時(shí)至今日甚至略顯得落后。但公司通過大規(guī)模、長時(shí)間、高投入的臨床試驗(yàn)，夯實(shí)臨床基礎(chǔ)，在檢測精確性、特異性方面做到了極致。同時(shí)我們也看到，公司正嘗試把部分檢測嫁接到新的技術(shù)平臺。oncotype DX除了用到RT-PCR與信息技術(shù)，還包括一些Know-how的方法，比如從FPE組織和血液中提取DNA，由二代測序（NGS）進(jìn)行的完整或定向基因組分析。

   乳腺癌復(fù)發(fā)率分?jǐn)?shù)測試可以預(yù)測新診斷為早期浸潤性乳腺癌患者，化療可能的療效與遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（DistanceRecurrence）。目標(biāo)病人群體被診斷為早期的淋巴結(jié)陰性或陽性的ER+，HER2-型乳腺癌。該測試?yán)肦T-PCR來測試通過手術(shù)或活組織檢查取出后的腫瘤樣本中21個(gè)基因的表達(dá)，其中16個(gè)為與癌癥有關(guān)的基因，5個(gè)為參考基因。

    Genomic Health進(jìn)行的規(guī)模最大，獨(dú)立的隨機(jī)輔助性乳腺癌治療試驗(yàn)是TAILORx。這個(gè)臨床試驗(yàn)共招募10,273名患者，監(jiān)測時(shí)間長達(dá)9年，調(diào)查oncotype DX 乳腺復(fù)發(fā)評分測試的臨床應(yīng)用。試驗(yàn)結(jié)果明確預(yù)測了從化療中獲益的患者人群。

   復(fù)發(fā)評分（Recurrence Score, RS）結(jié)果為0-25的患者單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療顯示出良好的結(jié)果，而 RS結(jié)果26-100的患者具有顯著的化療效果。TAILORx還表明，標(biāo)準(zhǔn)的臨床風(fēng)險(xiǎn)特征本身不足以確定化療效益，原因是常常導(dǎo)致患者治療過度或治療不足。只有oncotype DX乳腺復(fù)發(fā)評分測試為輔助治療決策提供了明確的建議。

   25%的患者低復(fù)發(fā)評分（0-25分），但高臨床風(fēng)險(xiǎn)（Grade 1, ≤3cm; Grade 2, ≤2cm; Grade 3, ≤1cm.）。如果沒有復(fù)發(fā)評分測試，這部分人群很可能被過度治療；43%的患者高復(fù)發(fā)評分（26-100分），但是低臨床風(fēng)險(xiǎn)，如果不做復(fù)發(fā)評分測試，這部分人群很可能治療不足。這些結(jié)果是以0-100的連續(xù)尺度為基礎(chǔ)的定量分?jǐn)?shù)。評分反映了個(gè)體腫瘤的生物學(xué)特性，評分越高，患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高，化療有效果的可能性也越高。

   乳腺癌復(fù)發(fā)評分報(bào)告還通過RT-PCR提供了一個(gè)定量的ER評分，以幫助評估從激素療法中受益的程度以及其他輔助信息(如PR和HER2評分)。此測試可以提供對特定腫瘤生物學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)評估的深入了解，為治療方案的選擇提供參考。

   從發(fā)展發(fā)展脈絡(luò)看，高度重視學(xué)術(shù)推廣和醫(yī)保覆蓋，同步推進(jìn)區(qū)域橫向擴(kuò)張

   整體的產(chǎn)品研發(fā)脈絡(luò)是這樣的：2004年1月，基因組健康發(fā)布了第一個(gè)oncotype DX測試，用來預(yù)測癌癥的復(fù)發(fā)率和侵害性乳腺癌的早期階段病人通過化療而好轉(zhuǎn)的可能性。2010年10月，發(fā)布了第二個(gè)OncotypeDX測試，是第一個(gè)多基因測試，用來檢驗(yàn)二期結(jié)腸癌患者的癌癥復(fù)發(fā)率。在2011年12月，向患有乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌的患者提供oncotype DX，這一癌癥是乳腺癌侵襲前的一種形式。2012年6月，將oncotype DX結(jié)腸癌測試提供給三期疾病、使用含有奧沙利鉑的輔助療法的患者。2013年5月，發(fā)布OncotypeDX前列腺癌測試。2018年2月針對轉(zhuǎn)移去勢性前列腺癌患者的oncotype DX AR-V7核檢測開始商業(yè)化。

   因?yàn)槿橄侔┊a(chǎn)品收入占比最大、最成熟，所以我們依然以此為例，梳理公司主要時(shí)間節(jié)點(diǎn)是怎么推進(jìn)的。看上去有些像流水賬，總結(jié)起來三件事情：一、舍得花錢、花時(shí)間做大規(guī)模臨床試驗(yàn)，獲批上市之后仍在繼續(xù)；二、高度重視醫(yī)保覆蓋，與各類醫(yī)保廣泛合作；三、區(qū)域橫向擴(kuò)張，占領(lǐng)地盤。

   進(jìn)醫(yī)保：

    （1）2006年11月，與Aetna簽署了一份關(guān)于OncotypeDX的全國合約。Aetna是全美最大的健康福利公司之一，擁有超過1500萬醫(yī)療會員。與Aetna簽署協(xié)議后，該公司已經(jīng)為oncotype DX建立了健康計(jì)劃合同，覆蓋了大約8000萬人。

    （2）2007年1月，與UHC保險(xiǎn)公司達(dá)成全國支付協(xié)議，覆蓋超過980萬人。2011年7月，St.Gallen國際乳腺癌專家小組指南將oncotype DX包括在內(nèi)，作為對化療益處的預(yù)測手段。

  進(jìn)指南：

   （1）2008年1月，oncotype DX(R)乳腺癌測試被包含進(jìn)國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2008年乳腺癌治療指南，是唯一被推薦的多基因表達(dá)測試。

   （2）2013年8月，更新版St.Gallen國際乳腺癌指南第二次將oncotype DX測試承認(rèn)為唯一有效的能夠預(yù)測化療益處的多基因測試。

   （3）2014年5月，oncotype DX成為了第一個(gè)被包含在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）基因檢測登記處的多基因癌癥治療測試。

   （4）2015年5月，St.Gallen國際乳腺癌指南第三次將oncotype DX測試承認(rèn)為唯一有效的能夠預(yù)測化療益處的多基因測試。

   （5）2019年8月，新St.Gallen國際乳腺癌指南推薦了oncotype DX乳腺癌復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)測試，作為淋巴結(jié)陰性和淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌患者的化療方案指導(dǎo)。

區(qū)域擴(kuò)張：

  （1）2010年10月，在西班牙進(jìn)行的首次歐洲臨床決策研究表明，oncotype DX 復(fù)發(fā)評分(RS)結(jié)果對西班牙早期乳腺癌患者的治療決策有顯著影響。

  （2）2013年9月，英國的NICE（國家健康和護(hù)理研究所） 推薦基因組健康的oncotype DX 檢測來指導(dǎo)合格的早期浸潤性乳腺癌患者的化療決策。NICE發(fā)表了第一份指南，推薦oncotype DX作為唯一的臨床多基因乳腺癌測試，用于幫助早期激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者找到癌癥治療方案。而在此之前，該測試已經(jīng)得到了領(lǐng)先的國際乳腺癌治療指南的推薦，包括ASCO、NNCN、ESMO與St.Gallen。

  （3）2014年4月，加拿大的 BC 癌癥機(jī)構(gòu)同意為合適的病人資助參加oncotype DX癌癥測試，為超過80%的人口提供報(bào)銷；德國的AGO（婦科腫瘤工作組）推薦oncotype DX乳腺癌測試作為唯一的臨床基因表達(dá)測試，來預(yù)測化療對于早期激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者的益處。

  （4）2015年2月，有了NICE的獨(dú)家推薦，NHS英國國民醫(yī)療服務(wù)體系同意了oncotype DX乳腺癌測試的訪問項(xiàng)目，允許NHS醫(yī)院向部分患者提供該種基因組測試。

  （5）2016年3月，德國國家癌癥指南以1A級證據(jù)將oncotypeDX 認(rèn)證為唯一多基因乳腺癌檢測；2019年6月，德國聯(lián)邦聯(lián)合委員會對于oncotype DX乳腺癌復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)測試發(fā)表了獨(dú)家全國范圍內(nèi)報(bào)銷決定

來源：億歐