發布日期：2019-08-13

　　近年來，增材制造工藝迅猛發展，其工藝精準、成本低、自動化程度高、生產可定制化等特點逐步顯現。有別于減材制造技術的大規模制式生產特點，定制化生產完美匹配了醫療界精準醫療的需求。國內外業界對使用個性化醫療器械取代舊有規格化產品的呼聲越來越高，已逐步成為醫學界的共識。

　　面對這種情況，國內外監管部門和學界均進行了探索和思考。美國FDA發布了個性化增材制造醫療器械指南，歐洲也進行了相關的思索和探討。日前，國家藥品監管局與國家衛健委則聯合發布了《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》。

　　本文根據已有的個性化義齒、定制矯形器、國內首個增材制造個性化膝關節矯形器的審評審批關鍵點，借鑒美國FDA及歐盟針對增材制造醫療器械提出的患者匹配性設計的監管思路，分析提出從設計和生產制造過程控制來保證個性化醫療器械安全有效的監管思路,明確了材料的控制要求、設計制作的工藝驗證和確認、滅菌工藝要求等監管要點，供監管機構和企業參考。

　　 □謝能

　　目前，美國、歐盟已經對部分使用3D打印工藝的醫療器械頒發了510K上市許可。如牛津生物材料、OSteoFab均獲得了FDA產品上市許可或CE證書。在FDA看來，3D打印技術作為一種制造工藝，只要其工藝參數和制造過程得到驗證和確認，即被允許用于大規模制造的規格化醫療器械。FDA要求企業進行臨床試驗和動物實驗，以證明材料和打印過程的穩定性、可重復性。同時要求提供設計驗證資料。

　　由于臨床病例數不足，個性化醫療器械無法按照常規化的臨床試驗要求提供滿足統計學要求的臨床病例數。企業和FDA通過強化設計過程輸出，以證明產品在物理方面的安全有效性。企業提供數據模型的有限元分析報告，有限元分析是目前在工程領域被廣泛使用的一種數據模擬分析方法，以驗證產品的物理特性（如應力分布、抗拉強度等），已在航空航天、汽車制造領域得到廣泛應用。

　　企業通過對人體進行CT和/或核磁共振掃描，得到人體的數據結構模型。在這些數據模型基礎上進行產品的結構設計。得到產品結構后，進行有限元劃分以及靜應力學、動態應力學模擬分析。隨后將得到的有限元分析結果報告連同相應的設計開發文檔（如產品設計圖紙、結構特征描述、產品預期用途描述、用戶手冊、臨床試驗數據、動物實驗報告、產品生物相容性報告等）一并提交FDA，以證明設計參數得到了驗證及確認。目前上市產品臨床使用反響良好。

　　我國已對《定制式增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》公開征求意見，并發布了定制式醫療器械的監管規定，同時針對個性化義齒發布了《醫療器械生產質量管理規范附錄？定制式義齒》。在整個審評過程中，針對目前比較成熟的個性化義齒產品，通過其產品結構性能指標來進行審評，通過對產品原材料、工藝驗證等加強監管，取得了良好的成效。按照現有的法律法規來看，最近公布的產品分類公告已經明確了增材制造個性化模型、手術導板等均為二類醫療器械產品。

　　域外審評思路及方法

　　2014年，FDA成立了增材制造工作小組，并進行了相關討論。隨后把討論內容公布在了FDA官網上，從中可以看到FDA對于3D打印個性化醫療器械產品的思考方向。2017年12月，FDA發布了《增材制造醫療器械指導原則》。歐盟監管人員也對3D打印個性化醫療器械監管進行了相關的思考，發表了文章。

　　 材料控制方面　FDA和歐盟均要求明確原材料在加工過程中的性狀穩定性。企業應明確在生產制造過程中材料是否發生了改性變化，以及不同的聚合物體系在制造過程的穩定性和變化情況。明確添加劑的成分及在打印過程中材料成分的變化、各種加工助劑（交聯劑、光引發劑等）的使用對產品最終物理、生物性能的影響；明確材料可重復利用的次數對材料生物相容性、氧含量變化的影響。

　　FDA在官方指南中明確要求企業提供原材料的材料分析證書，對于不同種類的原材料提出了控制指標。

　　設計過程方面　FDA要求設計軟件應具有防錯功能，防止設計者超出設計規范。臨床醫生與工程師應經過溝通進行特征選擇，同時需考慮醫生的使用方便性和工具使用便利性。歐盟則明確3D打印過程中使用不同軟件應進行設計驗證確認，以避免數據誤差的逐級放大。FDA在其官方指南中明確了患者匹配性器械（PMD：Patient-matched devices）設計的概念。PMD設計應明確所有設計參數的范圍值（即最大和最小值），并強調成像影響的重要性，考慮軟組織的變化情況和疾病進展對PMD設計有效性的影響。同時，在設計模型的交互中明確對個人身份信息的保管是至關重要的。FDA在其官方指南中明確了影像掃描、數字模型設計、切片、路徑規劃的整個軟件工作流程。

　　目前，國內外使用的三維重建、產品設計軟件均不相同，使用的三維重建算法也不同。這使后期數據模型經過三維重建、設計后產生的尺寸誤差存在超差的風險。

　　貨架壽命　FDA和歐盟均考慮到應確定3D打印原材料和成品的貨架壽命。由于3D打印個性化醫療器械具有“面向特定患者”的個性化特點，這類產品的貨架壽命應有別于大規模生產產品的貨架期要求。FDA在其官方指南中明確，PMD有效期應由患者成像日期或設計確認日期開始設定。

　　各向異性的考慮　FDA明確了由于3D打印層疊特性所造成各項異性的問題，及其對產品的影響，并明確在設計中應避免各向異性所造成的產品性能下降。產品在Z軸方向的性能和XY軸的性能不一致，故需考慮在設計過程中應利用這一特點保證產品性能。

　　工藝參數驗證和確認　FDA和歐盟均明確，應確定3D打印過程工藝參數驗證確認和批間差范圍。由于3D打印過程是在計算機輔助控制下進行的生產制造過程，涉及激光制造、紫外固化、熱塑熔融等諸多不同工藝過程，按照不同的工藝過程明確相應的工藝參數區間是一個重要確認內容。只有保證了工藝參數窗口的穩定，才能確保批間差在可控區間范圍內波動。

　　FDA在其官方指南中明確，對于軟件變更、材料變更、工藝流程變更均需進行工藝的重新驗證和確認。

　　后處理　FDA和歐盟均明確應對熱處理、拋光等后處理過程加以驗證和確認。3D打印過程具有層疊特性，打印完畢后產品表面存在水波紋。考慮到產品的美觀要求，需進行產品表面拋光，而拋光過程會使表面硬化。3D打印產品如進行熱處理，可進一步提高構件的結構強度，改善材料性能，故對于一些結構承重件會進行熱處理。

　　滅菌和清洗工藝考慮　由于產品的不規則性應確定相應的滅菌工藝參數。3D打印個性化產品為定制件，每次滅菌可能對應的產品結構形狀均不一致。FDA在其官方指南中明確，應考慮最壞情況下的滅菌和清洗驗證情況。

　　檢測　FDA和歐盟均認為，個性化產品具有“僅此一件”的先天特性，需考慮使用無損檢測技術進行產品出廠檢測，這些技術包括超聲、計算機斷層掃描、染料滲透、共聚焦顯微鏡、高光譜成像等多種檢測方式。

　　FDA在其官方指南中明確，應采用測試樣塊進行最壞情況的驗證，包括樣塊設置在邊界區域，將樣塊設置為最復雜結構進行破壞性實驗。

　　對我國的審評建議

　　在材料方面　應著重材料的成分變化，明確原材料和產品的生物相容性。根據不同打印工藝，明確不同打印添加劑的生物學評價資料。只有保證了原材料、加工助劑、成品的生物相容性，才能明確整個3D打印過程的過程可控性和產品安全性。

　　對于個性化義齒材料而言，每種材料都有對應的產品注冊證，經過了生物學評價和物理化學性能的檢驗，所以在個性化義齒材料方面已經具有相當成熟的監管控制要求，可以參考上述監管模式對個性化醫療器械產品的原材料加以控制。

　　在設計方面　應明確在進行3D打印設計前，企業與臨床醫生的溝通應基于一個多種規格尺寸的臨床樣本模擬分析數據庫。企業可在不同區間范圍內取值進行數據模擬分析，明確受力情況及相應的應力分布，保證產品安全性。

　　可根據臨床樣本數據庫提供的特征值生成設計規范，對所使用的不同軟件進行確認。根據成品模型進行物理尺寸分析，以保證設計誤差在可接受范圍內。同時對建立的工具通道與醫生溝通，保證醫生操作便利性。

　　在增材制造個性化膝關節矯形器的審評審批中，考慮到個性化醫療器械醫工交互的特點，要求對整個設計流程采用的軟件（掃描軟件、建模軟件、切片軟件等）均加以驗證，從而達到進行設計控制的目的。

　　個性化義齒生產質量管理規范中已經明確，應對排牙軟件、掃描軟件等設計過程中使用的軟件進行設計驗證，從而達到滿足精度的要求。

　　關于貨架壽命　應對原材料的特性同時進行實時化和加速老化實驗，在老化實驗過程中明確原材料和成品的物理、化學、生物性能。3D打印個性化產品針對特定的患者，可將貨架壽命大幅縮短為設計確認日至預定手術日期。如病人情況發生急速變化，則應重新進行產品設計確認。

　　在增材制造個性化膝關節矯形器的設計過程中，使用疲勞實驗的方法得到產品的極限使用頻次，進而確定產品的貨架期。

　　各向異性的考慮　由于3D打印沿Z軸運動層疊，Z軸方向的物理性能與x軸、y軸不一致。在設計驗證階段考慮到Z軸方向的細微變化，分析應力集中情況，防止出現破裂等情況。

　　驗證和確認工藝參數　不同的工藝過程、設備、環境均對工藝過程有不同程度的影響。由于工藝過程的正常波動，需對各種關鍵工藝參數成組進行正交實驗。不同的設備和運行地點均需進行工藝參數的驗證及確認，保證工藝參數的范圍及批間差在允許的區間范圍內波動。強調企業應對產品的工藝窗口進行確認，并累積數據。

　　增材制造個性化膝關節矯形器主要采用激光熔覆尼龍打印技術，不同的增材制造工藝、不同的材料均會導致整個參數的變化，需進行工藝參數的控制和驗證。

　　關于后處理　對于使用的熱等靜壓等熱處理技術，應明確熱等靜壓模具的設計結構、施加的壓力、溫度、升溫速率、保溫時間、降溫速率對后期金相結構、硬度、表面粗糙度等的影響。

　　個性化義齒后處理有打磨、拋光工藝。個性化增材制造膝關節矯形器后處理有去支撐、打磨。在整個后處理過程中會有較大的揚塵產生，需要有專用的打磨拋光車間。

　　滅菌工藝　在滅菌過程中應明確使用挑戰品來明確最復雜的產品結構，使用與挑戰品相同的工藝制作復雜的多微孔結構，在打印過程中放入菌片。滅菌完成后對菌片進行無菌檢測，如檢測結果合格，則可進一步證明滅菌工藝參數的有效性。

　　如有條件，針對復雜多孔結構植入物，可考慮在無菌工作環境中進行打印，從生產過程本身來保證產品的低生物負載水平。

　　檢測　明確通過過程控制來保證產品質量，對隨爐樣品進行理化、生物性能的檢測。可使用顯微CT、單光子CT掃描等檢測技術獲得產品內部結構，進行定量判斷。

　　不建議使用測試樣塊進行最壞情況分析，主要原因有三：第一，會增加患者手術費用；第二，樣塊所能模擬的最壞情況和整個產品的力學結構情況存在差異，無法整體模擬判斷；第三，樣塊的力學性能測試并不能代表產品本身的最壞情況。

　　建議使用計算機模擬分析產品的力學情況，也可使用樣塊進行化學成分的分析和基礎的層間結合力分析。

　　上市后監管　個性化醫療器械存在個性化特性，無法通過對產品復檢來考量產品的質量，需要加強事中事后監管，要求企業、臨床醫生對上市后產品進行跟蹤，評價其安全有效性。

　　對于個性化義齒，上海采用了可追溯系統進行上市后的監管，可通過系統追溯到對應的每個義齒的生產制造商、所采用的主體原材料等。

來源：中國醫藥報