發布日期：2019-07-04

　　成年人的腦細胞是死一個少一個，還是能夠不斷產生新神經元作為補充？這個問題一直沒有明確的結論。不過，至少在小鼠、猴子等哺乳動物中，科學家們確實找到證據，成年后大腦中依然會產生新的神經元，只是隨著年齡增長，這種能力會逐漸下降。與此同時，認知功能隨著衰老逐漸衰退。促進大腦補充新的神經元，或許是對抗大腦衰老的一個重要方法。

　　頂尖學術期刊《自然》今日上線的一項研究，通過單細胞序列分析，找到了新神經元產生能力隨衰老而下降的一個重要影響因素。斯坦福大學的研究人員在老年小鼠中發現，免疫細胞竟然會突破血腦屏障入侵大腦，干擾神經干細胞增殖。這一發現或許為衰老相關的認知障礙提供了潛在的治療靶點。

　　Anne Brunet教授專注于衰老與長壽機制的研究，她與同事們把目光集中在小鼠大腦中新神經元的“產地”，被稱為側腦室腦下區（SVZ）的區域。在成年大腦中，此處的神經干細胞持續產生新的神經元。

　　研究人員比較了3月齡的年輕小鼠和28-29月齡的老年小鼠，SVZ區的腦細胞構成有何差別。對14685個單細胞的RNA序列分析顯示，在衰老大腦中，激活的神經干細胞和神經前體細胞的數量減少，這意味著新生神經元的減少。

　　與此同時，他們觀察到，衰老大腦中竟然存在一類免疫細胞——T細胞，尤其是高表達CD8的T細胞，這是在年輕小鼠的SVZ區幾乎不存在的。

▲相比年輕小鼠，衰老小鼠的大腦SVZ區神經干細胞譜系顯著減少，T細胞顯著增多（圖片來源：參考資料[1]）

　　這個結果讓研究人員很驚訝，因為眾所周知，正常情況下由于血腦屏障的作用，免疫細胞待在血管內，不會與神經細胞直接接觸。

　　進一步對年輕小鼠和衰老小鼠的SVZ區的分析顯示，衰老大腦內，這些T細胞就挨著神經干細胞。用研究人員的話說，T細胞“浸潤”了這個區域。

▲染色結果顯是，在衰老大腦內T細胞（白色）增多，緊挨著神經干細胞（紫色）（圖片來源：參考資料[1]）

　　而對人類大腦的研究結果顯示，老年人的側腦室同樣也有T細胞的浸潤。這些“意外出現”的T細胞在神經發生的區域做什么呢？

　　與同一腦區在血管內的T細胞相比，研究人員發現，進入腦的T細胞會釋放一種信號分子，干擾素γ。這種細胞因子通常是T細胞在識別抗原后產生的，在大腦中會起什么作用卻不清楚。

　　單細胞轉錄組數據顯示，與T細胞同一區域的一部分神經干細胞大量表達干擾素γ的受體以及與響應干擾素信號通路有關的基因。而監測這些神經干細胞在體內的分裂結果發現，它們的增殖能力明顯弱于那些對干擾素γ響應低的神經干細胞。

▲衰老大腦內，神經干細胞旁邊的T細胞釋放干擾素γ（圖片來源：參考資料[2]）

　　這么一來，干擾素γ就很可疑了。是不是它們降低了神經干細胞的增殖？為了檢驗這種可能性，研究人員設計了一個實驗，把T細胞輸入年輕小鼠的腦中。果然發現，隨著對干擾素的響應增強，年輕小鼠腦中神經干細胞的增殖也減弱了。

　　而在體外把T細胞和神經干細胞放在一起培養的實驗進一步確認，T細胞確實會通過干擾素γ直接干擾神經干細胞的增殖。

▲體外共培養實驗顯示，神經干細胞對干擾素響應強（綠色）時增殖弱（紫色）（圖片來源：參考資料[1]）

　　那么，如果在衰老大腦中阻斷干擾素γ，是不是會讓神經干細胞產生更多新的神經元，進而增強認知呢？研究人員表示，這類誘人的問題還有待將來研究。

　　這項發現引起了這一領域很多科學家的關注，賓夕法尼亞大學神經生物及干細胞領域的宋洪軍教授在同期《自然》上發表觀點，表示相關結果“或許可以用來開發新的療法，針對免疫系統來對抗全身與衰老相關的干細胞功能障礙”。

 

　　參考資料

　　[1] Ben Dulken et al., (2019) Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic nichesNature. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1362-5

　　[2] Hongjun Song et al., (2019) T cells inhibit neural stem cells in old brains. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-01832-0 

來源：學術經緯