發(fā)布日期:2019-04-19
在我們的身體里,每時每刻都上演著細胞分裂、衰老和死亡的戲碼,而廣泛存在于人體脂肪、骨髓、關節(jié)等部位的間充質(zhì)干細胞,在其中扮演了特殊的角色。已有研究表明,間充質(zhì)干細胞的衰老和枯竭是導致骨關節(jié)炎的重要誘因之一。
為探究使間充質(zhì)干細胞“年輕化”的因子,中科院生物物理所劉光慧團隊進行了長達4年的探索,他們的研究成果日前發(fā)表在《細胞報道》雜志。
歲月催人腿腳老
為什么很多老人腿腳不靈便呢?隨著年齡的增長,關節(jié)中的軟骨細胞會慢慢衰老,起潤滑作用的軟骨黏液也不斷減少,造成關節(jié)疼痛、僵硬,甚至導致骨關節(jié)炎。
目前的骨關節(jié)炎治療手段主要有非藥物、藥物、手術等方法。非藥物手段包括積極鍛煉、針灸、推拿、電療等,副作用小,但效果有限;藥物治療即注射鎮(zhèn)痛劑、軟骨保護劑、玻璃酸鈉等,可以快速消除炎癥刺激,促進軟骨的愈合和再生,但注射本身會損傷軟骨,不宜反復使用;必要時會采用手術治療,但手術有一定風險,效果也難以保證。
有研究表明,骨關節(jié)炎的一個重要誘因是關節(jié)內(nèi)的間充質(zhì)干(前體)細胞、軟骨細胞、滑膜細胞的衰老和功能退化。其中關節(jié)間充質(zhì)干細胞可以在關節(jié)老化或損傷時分化成軟骨細胞、滑膜細胞、韌帶細胞等。
如果能發(fā)現(xiàn)導致間充質(zhì)干細胞衰老的關鍵靶標并加以抑制,恢復“年輕態(tài)”的干細胞可以更有效地分化成軟骨細胞和滑膜細胞,從而實現(xiàn)對衰老關節(jié)細胞的及時“補充和替代”,這或許是比現(xiàn)有治療手段更安全有效的方法。
基于這樣的猜想,劉光慧研究組一直在努力探索能夠使人間充質(zhì)干細胞恢復“年輕態(tài)”的因子。
年輕因子大顯其能
要想找到使間充質(zhì)干細胞年輕化的奧秘,首先要探究年輕和年老的間充質(zhì)干細胞有什么不同。研究人員分別對年輕和年老間充質(zhì)干細胞中的基因表達水平進行檢測和對比,很快發(fā)現(xiàn),在年老的細胞系中,PRC1蛋白復合物的組分之一CBX4蛋白表達量較低,明顯低于年輕的細胞系。后來他們又檢測了老年人組織分離出的原代間充質(zhì)干細胞,也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。
“CBX4蛋白在生理性衰老、遺傳性加速衰老以及復制性衰老的間充質(zhì)干細胞中都表現(xiàn)出表達量的降低。考慮到它作為表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的特性,我們猜測,這可能是間充質(zhì)干細胞衰老的一個驅動力。”論文第一作者、中科院生物物理所博士后任曉慶說。
研究人員利用CRISPR/Cas9技術對CBX4進行靶向敲除后發(fā)現(xiàn),缺失CBX4的間充質(zhì)干細胞確實會加速衰老。那CBX4在細胞中的過量表達是否可以使老化的細胞變年輕呢?
為了檢驗這一點,研究人員將CBX4的基因編碼序列克隆到慢病毒的表達載體中。這種慢病毒載體經(jīng)過基因工程改造已經(jīng)不再具有病毒的“毒力”,但可以作為基因導入工具將目標蛋白導入哺乳動物細胞中,是人類疾病基因治療實踐中的常用手段。
當裝載著CBX4基因編碼序列的慢病毒載體導入衰老的人類間充質(zhì)干細胞中后,這些干細胞變得更加“年輕”,重新恢復了快速生長的特性。研究人員指出,這可能是因為CBX4阻止了細胞內(nèi)蛋白的過度合成,從而減緩細胞衰老的速度。
助力解決衰老相關疾病
除了細胞水平的實驗之外,研究人員還進行了動物實驗。他們將小鼠的前交叉韌帶切斷,模擬骨關節(jié)炎的發(fā)生。隨后將過表達CBX4的慢病毒載體注入小鼠關節(jié)腔中。發(fā)現(xiàn)關節(jié)內(nèi)衰老細胞的比例降低,軟骨再生作用明顯,炎癥反應也得到了抑制,骨關節(jié)炎的癥狀得到有效緩解。
“這項研究首次從概念上證明了通過基因導入干細胞‘年輕化’因子治療骨關節(jié)炎的可行性,為衰老相關疾病的干預提供了全新的解決方案,在老年醫(yī)學和再生醫(yī)學中具有廣闊的應用前景。”該論文的通訊作者劉光慧說。
來源:中國科學報