發布日期：2019-04-16

    藥械組合產品相較于單一的醫療器械，在增強藥效、減輕藥物副作用、預防并發癥等方面有突出優勢，具有廣闊的發展前景。藥械組合產品既可以是藥物增強型醫療器械，也可以是以器械為基礎的藥物釋放系統，前者主要包括藥物洗脫支架、抗菌導管、藥物增強型生物傳感器、藥物增強型整容設備等，以藥物作為輔助治療手段；后者包括各種透皮貼劑技術，以器械作為輔助給藥手段。

藥物洗脫支架

1997年，誕生了第一個用來治療閉塞性冠狀動脈疾病的支架，是管狀或支架狀的可膨脹金屬網，用于防止血管球囊擴張成形術導致的急性血管栓塞。自應用于臨床以來，裸金屬支架一直受到血管再狹窄的限制，約有10%～50%的病例發生再狹窄，需要重復手術。此外，由于藥物的生物利用度差、到達靶部位濃度低且有毒副作用等原因，預防支架植入后再狹窄的藥物療效通常十分有限。

近年來，冠狀動脈疾病的治療已經由純粹機械產品的研究轉向測試和優化新的藥物洗脫支架（DES）。這是一種支架和藥物結合的技術，通過支架上噴涂的藥物緩慢洗脫，抑制動脈內增生組織的生長，同時防止炎癥反應出現，從而預防支架植入后的血管再狹窄。

一般來說，DES主要由四部分組成：一是涂覆藥物涂層的支架平臺，用于在血管擴張后提供機械支撐，一般由金屬材料如鈷鉻合金、不銹鋼或可降解高分子材料制成，通常為球囊擴張式；二是藥物，通常包括紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物；三是聚合物載體，一般作為藥物釋放載體控制藥物釋放速度；四是輸送系統。

DES具有技術新穎、結構復雜、涉及學科領域較廣、影響產品安全有效性因素較多等特點。目前已上市的藥物洗脫支架，主要選擇有長期臨床試驗佐證安全性的藥物作為原材料，已被美國食品藥品管理局（FDA）批準可用于DES藥物的種類包括：西羅莫司（雷帕霉素）、紫杉醇、唑他莫司和西羅莫司衍生物（如依維莫司）。近年來，多種不同類型的藥物，包括血管內皮生長因子（VEGF）、內皮一氧化氮合酶（eNOS）、抗細胞遷移藥物（巴馬司他）和基因治療制劑（siRNA和質粒DNA）也開始與支架結合，未來有可能研發 上市。

雖然DES在預防與裸支架系統相關的并發癥方面具有優越性，但也面臨著可能形成支架內血栓的新挑戰，原因與金屬基材導致的內皮細胞剝離相關。所以，研發人員開始使用生物可吸收的聚合物基質開發支架，聚合物基質可以擴張并充當支架以重新打開阻塞的動脈，而降解產物可通過生物化學方法或腎臟途徑消除。日本醫師Tamai等人開發出第一種由聚L-乳酸（PLA）制成的可生物降解的聚合物支架，并證明其在人體內具有安全性和有效性。截至目前，PLA仍是唯一被廣泛研究作為聚合物支架平臺的聚合物。

藥物增強骨科器械

與自體骨移植相比，骨科植入術提高了功能性組織替代的功效，并減少了愈合過程中的出血機會和外觀缺陷。然而，骨科植入物也存在感染、神經損失和骨質再吸收等重大風險。其中，植入后感染是最常見也是最關鍵的問題。植入手術后發生感染的患者將會導致延遲恢復、組織功能喪失、治療費用和/或死亡概率增加。因此，預防感染比治療感染更為關鍵，因為感染一旦發展，使用傳統的抗生素療法可能會導致嚴重的毒副作用。這時候，帶有抗生素的骨科器械就能派上大用場，它能在組織愈合過程中洗脫足夠的藥物，以避免人體的全身性暴露。

1969年，德國教授Buchholz等人首次研究出抗生素與骨科器械結合的技術。目前，基于骨科器械的藥物輸送系統已經取得了多項進展，為預防可能出現的植入繼發感染、促進骨骼新生和骨骼缺陷愈合提供了更多選擇。

根據骨科材料的特性，使用局部抗生素的骨科器械可分為兩類。第一類是由不可降解的聚合物制成，主要代表為聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）。PMMA是一種普遍應用的骨水泥，可以廣泛浸漬生物活性劑，包括小分子量抗生素、模型蛋白和抗微生物肽。由于PMMA是一種不可生物降解的聚合物，因此完成藥物釋放后需要將器械從體內取出，這可能導致骨質丟失并需要進行軟組織重建，這種缺點限制了它的臨床應用。目前已有一些基于PMMA的抗生素浸漬骨水泥獲歐盟注冊審批，包括含有紅霉素、粘菌素、妥布霉素的Simplex P （來自英國Stryter）；含有慶大霉素的Palacos PMMA水泥（來自德國Heraeus）和Septopal的PMMA珠（來自德國E.Merck）。2003年，使用妥布霉素的Simplex P成為第一個被批準在美國使用的含抗生素的骨水泥。

為了克服不可降解的骨科器械的缺點，含有合成生物模擬或可降解聚合物的抗生素骨水泥被研發出來，這就是第二類基于骨科器械的抗生素輸送系統——仿生材料，例如磷酸鈣和磷酸三鈣，用以模擬羥基磷灰石（HAP，動物骨骼和牙齒的主要無機成分）。由于具有無毒性和高生物相容性，仿生骨水泥有增強新組織生長的能力，且可生物降解的材料能被身體降解、吸收和排泄，因此不需要手術切除和骨組織重建。

骨移植修復藥械組合產品

目前，外傷、年齡相關疾病、退行性疾病和終末期器官衰竭等導致組織和器官修復材料的臨床需求日益增加。在過去的50年中，骨再生技術已經有了較大發展。過去，自體骨移植被認為是骨重建的“金標準”，即從第二供體部位（例如髂嵴）取骨，用于穩定或填充骨缺損部位。但是，該項技術受到許多限制，如供區損傷、植骨量不足、不能制備特殊形狀等。

隨著生物材料領域的技術進步和對骨性愈合分子生物學理解的加深，新一代合成骨替代物已能顯著克服供體部位發病率相關的難題。例如，局部藥物傳遞技術能夠克服吸收不良、全身副作用等難題，其主要優點是能夠在靶位點獲得高水平的藥物，如抗生素和化學治療劑，而不會增加全身毒性，同時在長時間內提供持續釋放。基于這項技術，藥物輸送系統（DDS）應運而生。DDS使生物信號分子能夠以受控方式摻入并通過與生物材料組合來增強體內治療功效，能夠控制藥物-組織濃度和輸送的空間定位，這對安全性和有效性至關重要。

除了考慮骨生長所需的理化性質外，成功的DDS還必須滿足以下幾點：一是藥物在預定時間內受控釋放；二是穩定和延長DDS的半程壽命；三是局部釋放到靶組織；四是吸收加速。目前，研發人員正在探索不同的藥物類別和目標在DDS中的應用，包括生物分子、抗生素和化學療法等。

抗菌中心靜脈導管

中心靜脈導管（CVCs）常常用于向體內輸送重要的流體，如腸外營養液、藥物溶液、血液等，并可檢測血流動力學狀態。在美國和英國，每年有超過400萬的心血管疾病患者被植入CVCs。需要注意的是，CVCs的使用也會引起感染，還有可能導致嚴重的并發癥，增加患者額外的治療費用，延長患者的住院時間。這些感染可能發生于植入的部位，也可能是全身性的。目前有幾種預防措施可降低導管相關的感染風險，例如：改進導管插入前護理（皮膚消毒）、改進導管材料、在導管插入時使用最大的無菌屏障技術、使用葡萄糖酸氯己定抗菌透明敷料及使用抗菌CVCs等。在這些措施中，抗菌CVCs是近年來研究和使用最多的。

生產抗菌CVCs的技術主要有兩種。一種是將抗菌藥物直接或者通過載體應用于導管表面，抗菌藥物與導管通過靜電相互作用結合。如果抗生素帶負電荷，則可以使用陽離子表面活性劑十四烷基芐基二甲基氯化銨（TDBAC）。在室溫下，將導管浸泡在TDBAC溶液中，從而使TDBAC應用于導管聚合物表面。通過TDBAC表面活性劑涂層，導管在抗生素溶液中孵育后，與帶負電荷的抗生素結合。

另一種方法是藥物浸漬。在導管擠出前，抗菌藥物被直接包載入聚合物導管本體材料中。輔料可用于提高藥物溶解度、改善藥物穩定性及增加或減少藥物釋放速率。然而，由于導管表面積的限制，可包載的藥物和輔料的量是有限的。為了避免耐藥性，單個導管建議使用一種以上的抗菌藥物。目前被廣泛應用的主要有兩種組合：一組是二甲胺四環素和利福平（MR），另一組是氯己定和磺胺嘧啶銀（C-SS）。這些藥物具有廣譜抗菌毒性，已被證明可以降低細菌對導管的黏附。

基于以上兩種技術生產的ARROWgard、BioGuard Spectrum Catheter和Cook Spectrum 等多個抗菌中心靜脈導管已獲得FDA批準并投入使用。BioGuard Spectrum Catheter采用的是TDBAC技術，在導管內外表面都涂覆二甲胺四環素和利福平（MR）；而Cook Spectrum中心靜脈導管則采用第二種技術，浸漬二甲胺四環素和利福平（MR）。

眾所周知，插入和移除CVCs會對患者造成一定的風險，因此次數越少越好。抗生素藥物洗脫CVCs可以使用更長時間，降低患者感染風險。盡管抗生素的應用仍有一些問題需要解決，但抗生素藥物洗脫CVCs可顯著減少導管相關感染的概率，并最大程度提高CVCs的有效性。

藥物增強型生物傳感器

生物傳感器是一種用來測定體內物質濃度的分析儀器。一般而言，生物傳感器包括生物識別元件和能夠檢測特定生物反應并將其轉化為信號的傳感器。植入式生物傳感器在監測與慢性病有關的生理狀況的物質方面用途廣泛。根據檢測原理，生物傳感器可分為光學生物傳感器、電化學生物傳感器、測溫生物傳感器和壓電生物傳感器。最常用的生物傳感器是用于糖尿病管理的血糖傳感器，目前科研人員正在研究不同類型的葡萄糖傳感器，這些傳感器使用不同的葡萄糖檢測方法，范圍從無創、微創到植入式。

為了提高植入式生物傳感器的生物相容性和使用壽命，各種天然和合成聚合物被用作涂層，以涂覆植入式生物傳感器的表面，使傳感器具有親水性和柔韌性。其中膠原蛋白、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）均得到應用。雖然這些生物材料被認為具有相對的生物相容性，但大量研究表明，這些涂層仍然不能完全消除炎癥反應。

為了抑制與生物傳感器植入和持續體內駐留有關的炎癥和纖維化，科研人員使用了不同的策略，例如使用凍融技術將含有地塞米松的PLGA微球納入PVA水凝膠中。凍融技術是一種物理交聯方法，因此對電化學傳感酶或藥物洗脫聚合物（微球）無害。PVA水凝膠允許微球快速擴散到傳感器，而PLGA微球提供地塞米松的控制釋放。PVA水凝膠具有柔韌性好、能模擬人體軟組織的特點，在大范圍的溫度和pH條件下穩定。這種復合涂層已經被證明可以控制急性和慢性炎癥，并且只要地塞米松從涂層中釋放出來，就可以更大程度抑制炎癥反應和纖維化。

除了設計之外，還有許多因素會對傳感器性能產生重大影響，如患者的身體狀況、傳感器植入過程和異物反應。目前，藥物增強型植入式生物傳感器尚未商業化。與植入式傳感器使用有關的許多問題仍有待解決，這些都是未來藥械組合產品的研究方向。

（作者系華南理工大學醫療器械檢測中心技術顧問）

來源：中國醫藥報