發布日期：2019-03-28
前言：
心血管病（cardiovascular disease，CVD）的危險因素有很多：高血壓﹑血脂異常﹑糖尿病﹑肥胖、吸煙……在社會老齡化和不健康生活方式盛行的背景下，中國CVD患病率和死亡率的不斷上升，并呈現在低齡化、低收入群體中快速增長趨勢及個體聚集現象。
根據《中國心血管病報告2017》數據顯示，目前我國心血管患病人數已經達到2.9億，其中腦卒中1300萬，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）1100萬。2015年城鄉居民疾病死亡構成比中CVD占首位，高于腫瘤及其他疾病。2015年，農村、城市CVD死亡占全部死因的比例分別為45.01%和42.61%，即每5例死亡患者中有2例死于CVD。
除臨床癥狀和體征外，心血管疾病的診斷指標主要靠醫學檢驗技術，特別是近年來發展較快的各類標志物的檢驗技術。盡管在心臟病的檢查技術還有超聲心動圖、核素心血管造影、CT、MRI等，但這些檢查價格昂貴，不適于動態監測，而且血液生化檢查對心臟病尤其是冠心病的診療可提供重要的依據。另外，由于心血管病存在分布范圍廣、農村患病數量高于城市、發病急、搶救時間要求高、需要持續監測等特點，對快速檢測和精準治療也提出了較高的要求。
小編認為，心血管疾病是IVD重要的應用場景，尤其是心臟標識物的POCT檢測﹑心血管病藥物基因組學﹑心血管患者基因圖譜研究這些領域有巨大的發展空間，并能為廣大患者帶來福音。目前有哪些值得關注的創新技術和公司呢？小編與大家一起來了解。
一、心腦血管疾病與標志物
1. 心血管疾病
心血管疾病是一系列涉及循環系統的疾病。循環系統是人體內運送血液的器官和組織，主要包括心臟、血管（動脈、靜脈、微血管）。心血管疾病可以細分為急性和慢性，一般都與動脈硬化有關，并有著相似的病因、病發過程及治療方法。
2. 心血管疾病的標志物
心血管病標志物大致可分為三類：一類是主要反映心肌組織損傷的標志物；第二類上是了解心臟功能的標志物；第三類是作為心血管炎癥疾病的標志物。
肌酸激酶（CK），肌酸激酶同工酶（CK-MB），肌紅蛋白（Mb/Myo），心肌肌鈣蛋白（cTn）等。這些標志物在正常情況下存在于心肌細胞中，心肌梗死發生后釋放入血，若在血中發現這些物質水平升高則表明有心肌損傷存在。心肌肌鈣蛋白(cTn)是目前臨床敏感性和特異性最好的心肌損傷標志物，已成為心肌組織損傷(如心肌梗死)最重要的診斷依據。相對cTn而言，CK、CK-MB和Mb等對心臟疾病診斷的特異性稍差一些。
心型脂肪酸結合蛋白（hFABP）是心肌損傷最早的標志物，心肌缺血性損傷出現后，hFABP可以早在胸痛發作后1-3小時在血液中被發現，6-8小時達到峰值而且血漿水平在24-30小時內恢復正常。
A型利鈉肽 (A-type natriuretie peptide，ANP)和B型利鈉肽(B-type natriuretie peptide，BNP) 分別由心房和心室分泌,是目前重要的了解心臟功能的標志物。BNP具有重要的病理生理學意義，它可以促進排鈉、排尿，具較強的舒張血管作用，可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的縮血管作用。可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)作為一種能同時反映炎癥、纖維化及心肌牽張力的新型生物標志物,可對心衰患者進行危險分層、預后評估及個體化治療。
腎上腺髓質素（Adrenomedullin，ADM)是一種肽類激素，具有舒張因子作用，在微循環和內皮障礙時扮演重要角色。腎上腺髓質中段肽原（MR-proADM）是內皮障礙時反映ADM釋放的一種穩定的替代標志物，因此，國外有學者認為MR-proADM作為一種新型的反映血管狀態的生物標志物，比NT-proBNP能更好地預測死亡，可以幫助區分那些需要強化治療的極高危慢性心衰（CHF）患者。
CRP是動脈粥樣硬化、血栓形成疾病的介導和標志物。而同型半胱氨酸（Hcy）的代謝異常導致的Hcy血癥也是動脈粥樣硬化和血栓形成等心腦血管疾病發病的獨立危險因素，故測定Hcy水平也已成為患心腦血管疾病的預測指標之一。
脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是具有血管特異性的炎癥標志物，研究發現Lp-PLA2為冠心病和缺血性卒中的獨立危險因素。新近美國FDA批準其用于預測冠心病和缺血性卒中風險。
D-二聚體是血液中纖維蛋白單體(fibrinmonomer)經活化因子xIII交聯后,再經活化的纖溶酶水解產生特異的降解產物中的一種。D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產物，其質量濃度的增加反映體內高凝狀態和繼發性纖溶亢進。在臨床應用中，D-二聚體是一個陰性預期值指標，臨床使用可分為兩大部分：
① 與靜脈血栓栓塞癥相關的疾病如肺栓塞、深靜脈血栓形成、腦靜脈血栓癥。
② 非靜脈血栓栓塞癥如急性主動脈夾層、腦卒中、彌漫性血管內凝血、膿毒癥、急性冠脈綜合征、慢性阻塞性肺病等。
二、心血管病標志物POCT 產品市場分析
心臟病分為缺血性和非缺血性，缺血性心臟病一般會引起心肌損傷，因此需要通過檢測心肌標記物來確診，達到良好的預后效果。其中心肌梗塞發病兇險，黃金救治時間是病發后 1 個小時內。根據國家衛計委公布數據來看，2016年缺血性心臟病出院人數約為350萬人；按照統計數據分析，假設缺血性心臟病出院人數將每年保持約20%增速，到2020年出院人數有望到達726萬人。
在2016年POCT心臟病產品市場規模約為10億元，按照中性估計，POCT心臟病產品市場規模按患病人數同比例增加，2020年市場規模有望達到21億元。目前，專注于心臟標志物即時檢測和解決方案的國內廠家除了POCT的三大龍頭企業-基蛋生物、萬孚生物、明德生物外，還有瑞萊生物等公司。
基蛋生物成立于2002年，于2017年7月在上交所主板上市（股票代碼603387），是國內一家POCT領域主板上市企業。目前公司擁有膠體金免疫層析、熒光免疫層析、生化、化學發光和診斷原材料五大技術平臺。2019年3月5日，公司自主研發的同型半胱氨酸/肌酸激酶同工酶/心肌肌鈣蛋白I/肌紅蛋白四合一檢測試劑盒（干式化學分析法+干式免疫熒光法）獲得江蘇省藥監局的二類醫療器械證。
根據基蛋生物的年度報告，目前美國和歐洲是其POCT 產品的主要市場，Rncos2014年5月發布的《Global Point-of-Care Diagnostics Market Outlook 2018》的報告數據顯示，POCT 市場發展迅速，在 2013-2018 年間保持在8%的年復合增長率。發展中國家近年來增長迅速，尤其是中國和巴西的市場增長將會成為世界市場規模擴大的主要動力。2018 年公司上半年度營業收入為3.10億元，同比增長 46.74%，實現凈利潤 1.31 億元，同比增長 45.71%。 2017年基蛋生物全年營收收入為4.88億元，凈利潤1.94億元，相比于2016年同比增加32.37%。
基蛋生物心臟標志物產品貢獻營收70%以上
瑞萊生物成立于2001年，基礎研發中心設在美國加利福尼亞州的硅谷，創始人為美國科學院院士William J Rutter博士。公司擁有兩大系列的床邊快速檢測系統：多功能免疫檢測系統及免疫熒光快速檢測系統。檢測項目涵蓋心血管疾病快速檢測系列、急性腎損傷檢測系列以及炎癥反應快速檢測系列等。2012年，瑞萊生物自主研發的Mini多功能免疫檢測儀上市，主機外形尺寸225×124×48mm，重量僅756g，5-14min出結果報告，適用于急救現場，體檢機構和臨床門診。2016年6月，TZ-310全自動免疫熒光檢測儀上市，采用人性化智能設計支持全自動樣本操作，2-8min出結果報告。
瑞萊生物2016年度實現營業收入12,458萬元，凈利潤3,328萬；2017年1-6月實現營業收入人民幣6,581萬元，凈利潤人民幣986萬元。2017年10月，潤達醫療與其它合伙投資機構以合計人民幣117,900萬元的價格共同受讓瑞萊生物100%股權。
武漢明德生物科技股份有限公司成立于2008年。公司于2018年7月10日在深交所掛牌上市，募集資金3.4億元，股票代碼002932。2018年度明德生物取得了不錯的業績，實現營業收入1.77億元，同比增長7.31%；實現營業利潤6917.04萬元，同比下降8.58%。其心血管系列POCT試劑盒產品涵蓋了大部分標志物檢測：BNP，Myo，CK-MB，cTnI，D-Dimer以及S100-β蛋白，心臟型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）等。除了研發相關試劑盒產品外，明德生物還推出了移動心電圖機和心電信息管理系統，響應和落實國家衛計委關于胸痛中心建設的要求和標準，打造胸痛中心整體建設解決方案，幫助醫療機構縮短區域內急性胸痛患者的救治時間，提高急性心梗患者的救治率。
此外，POCT的三家龍頭企業之一，成立于1992年的廣州萬孚生物技術股份有限公司，公司于2015年6月30日在深圳證券交易所創業板上市，市值已經超過150億元。其POCT產品線以感染類疾病為主，也覆蓋了少許心血管標志物產品，包括cTnI和H-FABP試劑盒和FS-201飛測多通道（免疫熒光干式定量檢測儀）。
三、心血管疾病精準治療
隨著醫學的發展，人們發現遺傳變異在心血管疾病中也扮演著重要的角色，以及心血管疾病患者的合理用藥，都需要基因組學研究和大數據的積累。心血管疾病的診斷已不限于膠體金，免疫，生化等方法，精準診療的時代已經帶來。根據個體攜帶的遺傳信息，"量身定做"個性化藥物，促進安全用藥并改進療效成為心血管領域的發展趨勢。在2015年FDA批準的帶有基因標簽的藥物就有90個，腫瘤領域數量最多，心血管疾病居第4位。
比如，華法林是心血管患者常用的口服抗凝藥，也是住院患者發生出凝血藥物不良事件的主要原因。研究顯示CYP2C9和VKORC1遺傳變異與個體華法林的敏感性密切相關。2007年美國FDA要求將藥物基因組數據加入華法林的說明書，2010年進行修訂，建議使用華法林前先進行藥物基因檢測。
國內關于心血管疾病得精準診療研究也有諸多進展。北大醫院霍勇教授團隊發現，國人高血壓患者中葉酸代謝的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)－C677T基因與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物的降壓療效及血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平相關，TT基因型的患者Hcy水平高，使用ACEI的效果更好。補充葉酸可以降低初次腦卒中的風險。
截至2017年5月底，阜外醫院實驗診斷中心已完成氯吡格雷用藥基因檢測超過20000例，居全國單中心檢測量之首。醫院采用一代測序的方法，在Life Technologies -3500xLDx平臺進行測序。其它醫療機構也有采取熒光定量PCR平臺或飛行核酸質譜平臺。
由于目前國內處于數據積累和市場開拓的階段。而且由于醫保收費問題，這些基因檢測的市場滲透率未到15%。心血管領域更是比較早期，涉及心血管疾病精準診斷的公司還不多。專注于心血管精準醫療的百世諾（北京）醫療科技有限公司，其自主研發的“世諾云”精準醫療大數據平臺目前已經積累遺傳性心血管樣本進20000例，其中單基因心血管病例10000余例。
另外，關于藥物代謝相關基因檢測的試劑盒已經有多家廠家拿到了三類醫療器械注冊證，包括蘇州曠遠生物，武漢海吉力生物，無錫銳奇生物等。市場收費目前為單基因檢測每次800到1000元計算。隨著市場認知和接受程度的逐漸增加，我們相信心血管疾病的精準診斷市場有著良好的發展前景。
來源：思宇醫械觀察
