作者：胡麗君發布日期：2019-02-27

　　近年來，我國醫療器械檢查員隊伍建設取得長足發展，日常檢查、飛行檢查和境外檢查覆蓋范圍不斷擴大。隨著檢查工作的不斷升級，如何進一步提高檢查和信息公開的科學性成為業內關注的話題。

　　所謂“他山之石，可以攻玉”。美國食品藥品管理局（FDA）的醫療器械檢查模式，或許能為我們提供一些借鑒。

　　檢查的發起

　　1938年聯邦法典第21冊食品和藥品法案（21CFR）以及1976年醫療器械修正案，賦予了美國FDA監督檢查醫療器械的權力；外國制造商也要接受檢查，否則產品會被FDA不批準或拒絕進口。FDA在美國國內的檢查，檢查員會突然出現在現場執行突擊檢查，而境外檢查通常會事先通知。1975年，FDA發起了第一次境外醫療器械檢查。

　　FDA對醫療器械的檢查主要分為三類：一是上市前檢查(Pre-approval Inspection)，作為醫療器械上市前審評的一部分，這主要針對的是三類醫療器械；二是上市后檢查（Post-market Inspection），是對上市后的醫療器械進行定期合規性檢查；三是有因檢查（For-cause Inspection），即基于投訴、召回或不良事件臨時決定開展的專門檢查。

　　檢查的進行

　　FDA檢査的目的，是確保在美國上市的醫療器械符合21CFR要求的有效性和安全性。2012 年開始實施的FDA 安全與創新法案廢除了過去要求FDA每兩年檢查一次生產場地的規定，要求基于場地的合規歷史、召回情況、所生產醫療器械的風險、場地的檢查歷史、是否由外國監管機構檢查過等風險因素來考慮檢查頻率。

　　現場檢查時，FDA檢查員最重視符合性——“說你所做，做你所說”，沒有證據證明所做或所說時，“一切只是一個美好的故事（it’s just a nice story）”。檢查結束時，檢查員會做一個總結，列舉企業質量管理體系與21CFR不符合的地方，并指出有哪幾條觀察項（observation）會被寫進現場觀察報告（FDA483）之中。檢查員無權告知企業是否通過檢查，但在檢查期間會向企業明確表示觀察項的重要性和不采取應對措施的后果。檢查結果由FDA進一步評估最終決定。值得注意的是，觀察項不是建議項（suggestion/opportunity for improvement）或輕微不合格項（minor nonconformity），檢查員出具FDA483時，一般都是企業存在嚴重不合格項。所謂“零483”，也不是企業真的不存在缺陷，而是檢查員沒有發現可以寫進FDA483的觀察項，但這意味著企業已順利通過現場檢查。

　　為了統一檢查員出具觀察項的尺度，FDA對如何撰寫FDA483提出了明確原則：所有觀察項都是嚴重（significant）的，并且與被檢查產品質量控制密切相關；存疑的嚴重觀察項，不建議寫入FDA483，應當與企業管理層充分討論，告知其不正當的行為可能會導致的違法結果，這種討論細節可以寫進現場檢查報告（EIR）；每一個觀察項必須都是清晰、具體、嚴重和不能重復的；最嚴重的觀察項應該寫在最前面。

　　檢查的后續處理

　　FDA在完成現場檢查時，一般會對企業出具三種文件，以顯示對檢查結果的判定和后續處理。

　　一是FDA483，也稱現場觀察報告（Inspectional Observation）， 它是FDA 檢查員對醫療器械企業的質量管理體系進行現場檢查過程中所發現不符合21CFR的總結清單。因為該報告在FDA所有正式表格中的編號是483，所以簡稱FDA483。企業必須對FDA483中提及的缺陷逐一進行分析，制訂詳細的預防和糾正措施并進行充分整改，同時回復給FDA。值得注意的是，企業回復內容的質量將直接影響FDA對檢查結果的判定，回復不充分有可能直接導致FDA查封企業，扣押、召回相關產品，甚至簽發警告信。

　　FDA483一般是不公開的，僅企業自己會收到；只有當FDA認為有必要或者有其他企業向FDA要求公開的情況下，FDA才會予以公開。

　　二是EIR，即企業檢查報告（Establishment Inspection Report），它是由FDA檢查員撰寫的現場檢查總結報告，內容包括企業及產品基本介紹、參與檢查相關人員及職責信息、檢查內容以及檢查結論等。若檢查員沒有開出觀察項，則會在EIR檢查結論中說明沒有開出FDA483；若有則會在檢查結論中說明，并將FDA483作為附件附在EIR報告后。檢查員在收到企業對FDA483的回復后，會將該回復以及EIR一并交給FDA相關部門及負責人審核，由該部門負責人最終審核形成一封告知函發給企業負責人，以正式通知企業檢查結果。此函由監管部門主管簽字，EIR報告由檢查員簽字，現場檢查結果也可在FDA官網上查詢。需要注意的是，EIR報告雖然不會對檢查形成最終結論，但由于其會非常客觀地說明現場檢查的一切情況、存在問題、企業態度以及企業整改措施，并對企業是否通過檢查提出個人建議，因此EIR對FDA做出批準或不批準企業通過檢查的決定具有關鍵性影響。在EIR報告中可能出現的審核建議包括：檢查期未發現違規，不需采取措施（NAI）；檢查期發現違規行為，但不需官方采取行動，公司所有行為都基于自愿（VAI）；檢查期發現違規行為，需要采取官方行動（OAI），例如警告信。2018年FDA發布的49項對中國醫療器械企業的檢查結果中，NAI有34項、VAI有13項、OAI有2項。

　　同FDA483類似，EIR一般也是不公開的，只有企業自己會收到；作為《信息自由法案》的一部分，其他企業也可以申請查看EIR。但經驗顯示，申請查看企業的EIR要花費相當長時間。

　　三是Warning Letter，即警告信，是FDA通過信件通知企業在檢查或調查中有違法違規的事實。如果檢查中發現了嚴重缺陷，且對FDA483的回復被認為是不充分的，則FDA會簽發警告信。此時，FDA483表格、書面EIR報告、檢查過程中在企業收集的所有證據和文件記錄，以及由企業做出的所有回復，一起構成了發布警告信的證據鏈。如果收到FDA發出的警告信，意味著問題很嚴重，對進口產品多數情況下會先禁止通關（import alert）。此時企業應當對警告信進行答復，詳細解釋如何更正錯誤，避免問題再次出現。一旦FDA完成了企業對警告信回復的糾正措施的評估，還可能會簽發一封警告信關閉函；如果警告信中包括的違規行為是無法糾正的，則不會簽發關閉函。

　　與FDA483和EIR不同，警告信會完全公開在FDA網站上。（作者單位：上海市藥品監管局）

來源：中國醫藥報