發布日期：2019-02-18

　　中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心方燕姍團隊與香港科技大學劉凱團隊、暨南大學李昂團隊合作，首次發現Vps4蛋白在神經損傷中的重要作用，揭示了Vps4和內吞體分選轉運復合物 (ESCRT) 具有調控神經束中自噬水平的功能，并運用多種神經損傷模型充分證明了提高神經元中Vps4水平可以明顯延緩受損神經的退化，為治療神經損傷和神經退行性病變帶來了新希望。該研究成果日前發表在《科學進展》（Science Advances）。

　　“神經軸突退化”(axonal degeneration) 是急性神經損傷和“阿爾茨海默病”、“帕金森病”“漸凍人癥”等多種慢性神經退行性疾病的重要病理變化之一。

　　方燕姍告訴《中國科學報》記者，神經軸突退化類似神經軸突在細胞和分子水平上的一種“自殺”過程。具體而言，在神經損傷中，遠離神經元胞體的神經纖維會逐漸發生腫脹，繼而發生串珠樣、碎片樣改變，最終被周圍的神經膠質細胞和巨噬細胞吞噬清理，這個類似“自殺”的過程在學術上被稱為“沃勒變性”(Wallerian degeneration)。

　　到底哪些未知的關鍵基因和分子機制介導了神經損傷中“死亡”信號的轉導，并最終導致神經軸突“沃勒變性”一直是神經損傷領域里鮮有突破的重要科學問題。

　　研究人員通過基于果蠅模式動物的大規模遺傳學篩選實驗發現了維持神經軸突完整性的關鍵基因——ESCRT復合物基因Vps4。研究表明，神經損傷引起Vps4蛋白水平迅速下降，造成ESCRT復合物功能異常，導致神經軸突自噬清理障礙。

　　方燕姍解釋道：“自噬就像是‘清道夫’的工作，通過溶酶體將細胞中錯誤折疊蛋白、受損細胞器等進行吞噬、清除和降解，這個功能對于維持神經元生存和正常功能至關重要，尤其是與多種人類神經退行性疾病密切相關。”該研究顯示，神經損傷后“清道夫”出現清理障礙，“垃圾”在神經纖維中不斷堆積，進而導致“沃勒變性”。而研究人員在多種不同的神經損傷模型中提高Vps4蛋白的表達水平，“清道夫”工作效率顯著提高。方燕姍表示，目前實驗通過提高Vps4一定的表達量可以延緩受損神經退化3天左右。這就能解釋神經損傷中所謂的自噬水平“升高”，事實上是 Vps4蛋白下降造成的“自噬清理障礙”，“清道夫”效率低下導致的“垃圾”堆積。這也給神經損傷的治療提供新思路，就像是“大禹治水，疏勝于堵”。

　　專家認為，Vps4新機制的發現，打破了以往認為只有Nmnat酶和NAD+相關通路可以有效阻止受損神經退化的論斷，為理解神經軸突“沃勒變性”分子調控機制邁出了“重要的一步”。

　　“未來，滬港粵三地的研究團隊將繼續尋找阻止Vps4蛋白迅速降解的有效方法，以期實現更強的神經保護作用”，方燕姍如是說。（作者：何靜 黃辛）

　　相關論文信息：http://advances.sciencemag.org/content/5/2/eaav4971　

來源：科學網