發(fā)布日期：2019-02-15
通宵加班、頻繁跨越時(shí)區(qū)、熬夜追劇玩手機(jī)……越來越多人面臨生物鐘紊亂的困擾，脾氣變得暴躁，出現(xiàn)社交障礙。有關(guān)生物節(jié)律的研究一直在開展，多數(shù)以小鼠為動(dòng)物模型，但小鼠晝伏夜出的作息剛好與人類相反，給研究帶來很多障礙。
最近，中國(guó)科學(xué)家構(gòu)建出世界首批生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴模型的新聞引發(fā)強(qiáng)烈關(guān)注，這一非人靈長(zhǎng)類的節(jié)律紊亂模型有望給節(jié)律研究帶來新突破。
研究團(tuán)隊(duì)成員、中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所研究實(shí)習(xí)員仇佩緣介紹，在哺乳動(dòng)物的下丘腦處有個(gè)視交叉上核，它可以根據(jù)自然界的光暗周期，通過激素和神經(jīng)信號(hào)調(diào)控生理和活動(dòng)節(jié)律，如果損毀視交叉上核，動(dòng)物的晝夜節(jié)律會(huì)完全消失。當(dāng)視交叉上核在工作時(shí)，會(huì)通過一系列節(jié)律基因進(jìn)行調(diào)控，其中核心節(jié)律基因之一便是BMAL1。BMAL1蛋白會(huì)與另一個(gè)蛋白CLOCK形成異二聚體，并與其他節(jié)律相關(guān)基因結(jié)合，啟動(dòng)這些基因的表達(dá)。隨著這些基因的表達(dá)產(chǎn)物逐漸增多，它們將進(jìn)入細(xì)胞核中，反過來抑制異二聚體的作用。如此循環(huán)，使基因的轉(zhuǎn)錄水平呈現(xiàn)出24小時(shí)的振蕩周期，大腦才能有一個(gè)自發(fā)的24小時(shí)生物周期。
2015年年底，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心團(tuán)隊(duì)開始通過敲除核心節(jié)律基因BMAL1構(gòu)建獼猴模型。2016年中旬，8只基因編輯猴出生，其中5只被成功編輯。
半年后，研究人員給斷奶后的小猴佩戴智能監(jiān)測(cè)手環(huán)，發(fā)現(xiàn)小猴夜間活動(dòng)明顯增多。之后，研究人員在猴子背部皮下埋入記錄腦電和肌電的植入子，分析其睡眠周期，發(fā)現(xiàn)小猴的快速眼動(dòng)睡眠（淺睡期）和慢波睡眠（熟睡期）明顯減少。
同時(shí)，研究人員搜集小猴連續(xù)兩天多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血液樣本，對(duì)其受節(jié)律調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)幫助進(jìn)入睡眠的褪黑素分泌較少。基因表達(dá)譜分析顯示，小猴大多數(shù)節(jié)律基因表達(dá)異常，很多與睡眠剝奪、抑郁癥及衰老相關(guān)的基因上調(diào)。
“最期望的就是在這些猴子身上找到節(jié)律紊亂者的精神癥狀，這是非人靈長(zhǎng)類較之小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的真正優(yōu)勢(shì)。”仇佩緣介紹，“本次研究顯示，小猴的睡眠周期縮短，但Bmal1敲除小鼠的睡眠周期是增長(zhǎng)的。而且猴子表現(xiàn)出怕人、避免與人對(duì)視等問題，這些癥狀在小鼠身上很難探測(cè)到。”
此外，研究人員在血液檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)與壓力應(yīng)激相關(guān)的皮質(zhì)醇在敲除猴的血液中一直處于高水平，這讓他們聯(lián)想到敲除猴在與人接觸時(shí)極度緊張的反應(yīng)。當(dāng)有人靠近敲除猴時(shí)，它會(huì)雙手抱住頭部，蜷縮在角落里，不敢活動(dòng)。如果將敲除猴放入一個(gè)新環(huán)境中，它也不能很快地適應(yīng)，不敢像正常猴那樣在環(huán)境中自由探索。
研究人員還做了一個(gè)經(jīng)典的聽覺刺激實(shí)驗(yàn)，在給出的一連串規(guī)律聲音中隨機(jī)插入特殊的聲音，記錄猴子聽到聲音時(shí)的腦電。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敲除猴大腦在識(shí)別和反映這些特殊事件的能力上不如正常猴，這與精神分裂患者的情況類似。
中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所靈長(zhǎng)類疾病模型研究組研究人員唐騁介紹，節(jié)律紊亂往往伴隨著神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，患者往往會(huì)遭受各種各樣的睡眠問題，繼而出現(xiàn)睡夢(mèng)中運(yùn)動(dòng)，白天與人交流出現(xiàn)障礙等。但在之前，人們一直不太清楚這些究竟是睡眠紊亂的直接后果，還是長(zhǎng)期失眠或服藥的副作用。此外，有很多研究表明節(jié)律紊亂或睡眠障礙是一些精神疾病，如雙向情感障礙、抑郁癥的早期癥狀，但之前很難認(rèn)定一只小鼠有抑郁或是雙向情感障礙之類的問題，而這在非人靈長(zhǎng)類身上就很明顯。
唐騁表示，隨著近年來神經(jīng)所新開發(fā)的縮短猴生殖周期技術(shù)的不斷優(yōu)化，以及體細(xì)胞克隆猴的實(shí)現(xiàn)，有望構(gòu)建出足夠數(shù)目的具有統(tǒng)一遺傳背景的動(dòng)物模型。（記者 王瀟雨）
來源：健康報(bào)網(wǎng)
