作者：招仲恒發(fā)布日期：2019-02-12
根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），醫(yī)療器械臨床評價是指注冊申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。因此，醫(yī)療器械臨床評價是回答“這個產(chǎn)品能否用于某用途或某人群”的問題，而非回答“這個產(chǎn)品可能適用于何種疾病或何種人群”的問題。故注冊申請人在進(jìn)行臨床評價前，應(yīng)先明確申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍，若申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍尚不明確，則建議先開展探索性研究確認(rèn)其適用范圍。探索性研究可作為臨床評價資料的一部分，但并不是臨床評價的主體內(nèi)容。
在我國境內(nèi)進(jìn)行注冊申報(bào)的醫(yī)療器械，其臨床評價途徑主要有3種：列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）產(chǎn)品的臨床評價，即豁免途徑；通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價，即同品種途徑；醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。
豁免臨床評價
在對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行臨床評價前，首先要明確產(chǎn)品的基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、適用范圍等，確認(rèn)產(chǎn)品的本質(zhì)屬性，為申報(bào)產(chǎn)品的臨床評價途徑及對比產(chǎn)品選擇提供依據(jù)。對于符合《目錄》描述的產(chǎn)品，需要與《目錄》中的描述進(jìn)行對比，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品是否屬于豁免臨床試驗(yàn)的范疇。需要注意的是，由于部分產(chǎn)品在《目錄》中的描述比較簡單、寬泛，其描述內(nèi)容并不能對申報(bào)產(chǎn)品的全部特征進(jìn)行對應(yīng)，因此，出于風(fēng)險控制的考慮，申報(bào)產(chǎn)品符合《目錄》中的描述僅僅是其能夠豁免臨床試驗(yàn)的基本條件之一，最終產(chǎn)品是否需進(jìn)一步進(jìn)行同品種對比甚至開展臨床試驗(yàn)，主要取決于其與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的同類醫(yī)療器械產(chǎn)品的差異性。若申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品存在較大差異，則往往需要進(jìn)行補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。
若申報(bào)產(chǎn)品由《目錄》中不同產(chǎn)品集合而成，可嘗試通過豁免途徑進(jìn)行臨床評價，但需要著重論述產(chǎn)品集合后對產(chǎn)品整體安全性和有效性產(chǎn)生的影響；同理，若產(chǎn)品相對于《目錄》的描述增加了不影響臨床使用的功能性模塊（如藍(lán)牙、打印等），也可以嘗試豁免途徑，因?yàn)樵诖蟛糠智闆r下，增加這些功能性模塊通常不會增加產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險。 總之，判斷產(chǎn)品能否豁免臨床試驗(yàn)，除考慮基本的法規(guī)要求外，還需立足產(chǎn)品本身的特性進(jìn)行考量。在實(shí)際工作中，判斷申報(bào)產(chǎn)品能否豁免臨床試驗(yàn)往往是非常靈活的。
同品種臨床評價
若申報(bào)產(chǎn)品不符合《目錄》的要求或未被列入《目錄》，但其工作原理明確、生產(chǎn)工藝成熟且臨床風(fēng)險可控而又有成熟的同類產(chǎn)品時，就可以選擇同品種途徑。需要注意的是，選擇同品種途徑進(jìn)行臨床評價時，申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的實(shí)質(zhì)等同性相當(dāng)重要。因?yàn)槔碚撋希瑑蓚€產(chǎn)品的任何差異都可能影響其臨床風(fēng)險與獲益。同品種途徑臨床評價的難點(diǎn)主要有以下三個。
1.同品種產(chǎn)品資料的獲取
判定申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品具有實(shí)質(zhì)等同性時，需從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能指標(biāo)、適用范圍等方面進(jìn)行判定，而產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、性能指標(biāo)等屬于商業(yè)機(jī)密，一般難以獲得。因此同品種途徑更適用于申報(bào)產(chǎn)品升級換代，采用前代產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品的情況。
若注冊申請人采用其他廠家的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，則獲取信息時需要獲得該產(chǎn)品廠家的合法授權(quán)。 值得一提的是，對于產(chǎn)品的性能指標(biāo)，部分藥品監(jiān)管部門有公開資料可供查閱。即使所選的同品種產(chǎn)品的性能指標(biāo)無公開資料，注冊申請人也可以嘗試向同品種產(chǎn)品注冊所在地的省級藥品監(jiān)管部門申請公開。
2.產(chǎn)品之間差異性的論證
由于申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的任何差異都可能影響其臨床風(fēng)險與獲益，所以產(chǎn)品之間的差異將是審評關(guān)注的重點(diǎn)部分，也是臨床評價報(bào)告的核心內(nèi)容。注冊申請人在撰寫這部分內(nèi)容時，應(yīng)當(dāng)識別申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的所有差異，并提供相應(yīng)的論述依據(jù)。例如，申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的制造材料有所區(qū)別，那么應(yīng)著重論述制造材料區(qū)別的關(guān)鍵點(diǎn)，這種差異是否影響相關(guān)部件的功能，是否影響關(guān)鍵的性能參數(shù)，是否對整機(jī)的性能和長期貯存產(chǎn)生影響等。差異性論述建議可按照“對臨床使用影響大小”的順序進(jìn)行。如對于部分有源類產(chǎn)品，其基本原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)（性能指標(biāo)）、使用方法等對產(chǎn)品的臨床應(yīng)用影響較大，應(yīng)優(yōu)先論證，而產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝（非滅菌產(chǎn)品）對臨床應(yīng)用的影響往往較小，且可以通過對比關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)進(jìn)行論證，故生產(chǎn)工藝可以進(jìn)行簡單對比甚至不對比（如超聲探頭）。需要注意的是，差異性論述時不應(yīng)采用“一筆帶過”“模糊表述”等方式進(jìn)行。
3.相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的收集
根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，同品種途徑臨床評價時應(yīng)收集同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析論證。臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是指中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)；臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)包括已完成的臨床研究及相關(guān)不良事件數(shù)據(jù)。一般情況下，已完成的臨床研究數(shù)據(jù)往往難以獲取，因此，在相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的收集上，更多的情況是收集同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及不良事件數(shù)據(jù)。
根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，檢索的臨床文獻(xiàn)應(yīng)為“同品種醫(yī)療器械”的臨床文獻(xiàn)，因此在臨床文獻(xiàn)檢索的過程中，需對已選定作為對比產(chǎn)品的同品種產(chǎn)品進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。建議可針對所選定的對比產(chǎn)品的特征進(jìn)行檢索，如將生產(chǎn)廠家、型號等作為檢索關(guān)鍵詞，以快速實(shí)現(xiàn)“查全”“查準(zhǔn)”的目的。需要注意的是，文獻(xiàn)檢索時需要制定合理的文獻(xiàn)檢索方案，完成檢索后，需要編寫文獻(xiàn)檢索報(bào)告并導(dǎo)出文獻(xiàn)檢索目錄，以保證檢索結(jié)果的可重復(fù)性。
在對文獻(xiàn)分析的過程中，若文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不能合并（如不同文獻(xiàn)研究終點(diǎn)不同），可使用描述性分析，分析時應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)不良事件的報(bào)道以及文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)果之間的差異。如不同研究間不良事件報(bào)告的結(jié)果差異過大，則應(yīng)分析其原因；若文獻(xiàn)數(shù)據(jù)能夠合并，則可進(jìn)行“試探性”的meta分析，提高證據(jù)的質(zhì)量。
需要強(qiáng)調(diào)的是，醫(yī)療器械臨床評價是一項(xiàng)系統(tǒng)性工作，根據(jù)產(chǎn)品固有的特點(diǎn)制定相應(yīng)的評價策略和論證方向，是醫(yī)療器械臨床評價報(bào)告的撰寫關(guān)鍵。（作者單位：廣州奧咨達(dá)醫(yī)療器械技術(shù)股份有限公司）
來源：中國醫(yī)藥報(bào)
