作者：駱慶峰發布日期：2019-01-15

　　近期，日本厚生勞動省頒布了《關于藥物主文檔的利用指南》文件（以下簡稱指南文件），明確了主文檔制度的管理辦法。這項制度是為了在醫療器械、藥品及再生醫療等產品的上市許可審查時，引用主文檔中原材料、生產方法等必要信息，保護主文檔持有人的知識產權，同時提高審查效率。

　　在日本，主文檔的備案為自愿進行，企業可根據《關于確保醫療器械、藥品等的質量、有效性及安全性等的法律實施規則》規定的手續及格式，向擁有獨立行政法人資格的醫療器械藥品綜合機構（PMDA）提出主文檔的首次備案、備案事項變更、備案事項輕微變更的申請。

　　主文檔管理內容

　　指南文件規定，主文檔管理的適用對象為醫療器械、藥品和再生醫療等產品（含為了出口所生產的產品）生產過程中使用的事項，常見項目包括：醫療器械原材料；藥品原料藥、中間體及制劑原料；新添加劑及與目前配制比例不同的預混合添加劑；再生醫療等產品原材料（細胞、培養基、培養基添加物、細胞加工用材料等）；容器、包裝材料。

　　其中，備案事項除工廠名稱等注冊證記載信息外，還包括生產方法、生產工藝控制、質控試驗、質量標準及試驗方法、穩定性試驗、非臨床試驗等。考慮到醫療器械原材料的特質，指南文件還要求提供原材料的鑒定信息。

　　值得注意的是，主文檔備案證明不是產品上市證明。境內主文檔持有人可以自行申請主文檔備案；境外主文檔持有人進行備案時，必須選擇并任命其境內代理人。主文檔備案事項的變更、備案事項輕微變更時，主文檔持有人要通知使用主文檔的相關醫療器械等上市許可申請人或上市許可獲批人；主文檔持有人要與后者進行充分協商，參考相應法規評估變更是否對醫療器械產品質量等造成影響。

　　主文檔備案時，關于可公開部分、限制公開部分的信息都要提交。原則上，只有主文檔可公開部分的內容才會向公眾公開。進行備案申請時，公開的信息要記載在備案申請書上。

　　主文檔備案流程

　　指南文件規定，首次備案時需向PMDA提交備案申請書及附件資料；申請書中需要填寫備案工藝的概要等；備案完成后發放備案證和申請表復印件，備案證中不含非公開信息。

　　對于首次上市許可申請中引用主文檔的情況，指南文件規定，醫療器械等上市許可申請人在申請產品上市時，如引用主文檔，需在上市許可申請書上記錄使用何種主文檔，隨附主文檔備案證復印件、與主文檔持有人簽署的關于引用主文檔的合同復印件。在審查醫療器械等產品上市申請時，由PMDA直接對主文檔持有人進行核實。主文檔持有人為境外企業時，PMDA將向其國內代理人進行核實。

　　對于備案事項變更情況，指南文件要求由主文檔持有人進行備案事項的變更申請，完成后發放變更后的備案證；在制劑上市許可審查中備案事項發生變更的，應立即與審查部門進行商談。

　　若變更內容有可能發生本質性變化時，不能做變更備案，而要進行新的主文檔備案。若有大幅度變動時要與審查部門進行事先協商。

　　另外，備案事項變更時，引用主文檔備案信息取得上市許可的產品，需要重新被審查，以評估備案事項變更對醫療器械性能的影響。

　　對于備案事項輕微變更情形，指南文件規定，輕微變更備案時，申請人應按照相應規定提供隨附資料；引用該輕微備案信息的產品的上市許可獲批人，不需要進行輕微許可變更。

　　PMDA將公示主文檔的備案編號、備案日期、備案品種名稱等。有可能對備案人或上市許可申請人出現不利競爭情況的，可不公示備案品種的具體名稱，只公開一般可識別的名稱。

　　啟示借鑒

　　主文檔備案目的是在使用其產品/技術的第三方生產企業申報產品上市審批時，可參閱其技術資料卻不直接披露資料內容。這種制度既可保護企業的商業秘密，又能減輕申報資料負擔，簡化審評流程，避免重復驗證，進而能夠提高審評效率。目前，全球范圍內主文檔的使用較為普遍。對境外主文檔管理文件開展研究，可以為我國制定相關管理辦法或指導原則提供參考。

　　（作者單位：醫療器械技術審評中心審評五部）

來源：中國醫藥報