發布日期：2018-12-18

 

　　為加強醫療器械產品注冊工作的監督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監督管理局組織制定了《一次性使用膽紅素血漿吸附器注冊技術審查指導原則》《一次性使用活檢針注冊技術審查指導原則》，現予發布。

　　特此通告。

　　附件：1.一次性使用膽紅素血漿吸附器注冊技術審查指導原則（點擊下載）

　　　　　2.一次性使用活檢針注冊技術審查指導原則（點擊下載）

　　國家藥監局

　　2018年12月10日

　　附件1

一次性使用膽紅素血漿吸附器注冊技術審查指導原則

　　本指導原則旨在給出一次性使用膽紅素血漿吸附器（以下簡稱膽紅素血漿吸附器）注冊具有指導意義的指南性文件，一方面有利于監管部門對膽紅素血漿吸附器上市前的安全性和有效性進行準確、高效的評價，另一方面有利于指導企業規范產品的研究和生產。

　　本指導原則系對膽紅素血漿吸附器的一般要求，注冊申請人應依據產品特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應的科學依據。

　　本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則所涉及的膽紅素血漿吸附器，是指血漿吸附治療時，與血漿分離器及配套治療管路使用的膽紅素血漿吸附器，吸附劑為樹脂型，僅用于高膽紅素血癥患者的血漿吸附治療。本指導原則僅適用于膽紅素血漿吸附器，不包含該吸附器以外的其他血液凈化設備和用具（如血管通路、血漿分離器及管路）等。

　　膽紅素血漿吸附器應保證體外循環的暢通，各端口應能與各配用裝置的接口兼容，避免空氣進入。本指導原則適用于以無菌、無熱原狀態提供的樹脂型一次性使用膽紅素血漿吸附器，屬于《醫療器械分類目錄》中10輸血、透析和體外循環器械項下04-02血液灌流器具。

　　二、注冊申報資料要求

　?。ㄒ唬┚C述資料

　　1.概述

　　產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）及有關規定。按照第三類醫療器械管理。

　　2.產品描述

　　描述膽紅素血漿吸附器工作原理、結構組成、原材料，以及區別于其他同類產品的特征等內容；必要時提供圖示說明。

　　3.型號規格

　　應當明確各型號規格的區別，對于各種型號規格的結構組成、功能、特征等方面內容應加以具體描述。

　　4.包裝說明

　　提供有關膽紅素血漿吸附器包裝相關的信息，特別應當仔細說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息與資料。

　　5.適用范圍和禁忌癥

　　（1）適用范圍；

　?。?）預期使用環境；

　?。?）適用人群：如對適用患者有特殊要求，應注明；

　?。?）禁忌癥（如適用）。

　　6.參考的同類產品或前代產品的情況（如有）

　　應詳細說明同類或前代產品國內外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業已上市同類產品或其他企業已上市同類產品）的相同點和不同點，比較的項目宜包括產品設計、適用范圍、工作原理、結構組成、吸附樹脂、填充液等原材料、滅菌方式、性能指標、有效期等內容，建議以列表方式列出。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。

　　7.原材料控制

　　膽紅素血漿吸附器原材料不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的、或未經毒理學評估的物質，常規使用過程中不得對人體產生有害影響。

　　提交膽紅素血漿吸附器所有組件使用的全部組成材料的化學名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息。應明確每種原材料，包括吸附樹脂制備原材料、致孔劑、嫁接用化學試劑、溶劑、特殊原材料的化學添加物、粘合劑等物質。建議提供原材料生物學性能符合GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》（注：本指導原則中標準適用于最新版本，下同）和YY 1290-2016《一次性使用膽紅素血漿吸附器》等文件要求的評價報告。對于首次用于膽紅素血漿吸附器的新材料，應提供其適用人體預期使用部位的相關研究資料。

　　原材料（含外購組件）應具有穩定的供貨渠道，提供原材料（含外購組件）生產廠家的資質證明及外購協議。對于生產企業自己研制生產的原材料粒料，應提供詳細的配方研制報告，以及符合的相應標準。原材料常見標準如YY/T 0242-2007《醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114-2008《醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0806-2010《醫用輸液、輸血、注射及其他醫療器械用聚碳酸酯專用料》等。如果生產企業使用的是外購材料，則應要求供方提交原材料標準和檢測文件，如符合上述原材料標準的檢測報告。同時提供生產企業原材料驗收標準和報告。

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　　從技術層面論述申報產品設計驗證、工藝驗證，以及技術特征、生產工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等內容。至少應包含但不限于以下內容：

　　1.產品性能研究

　?。?）設計特征

　　應列明膽紅素血漿吸附器各部件的名稱，結構和功能，提供圖樣（單個部件與總裝圖），內容應足夠詳盡。提交各部件功能與實現功能的工作原理、途徑與技術指標的制定與驗證的詳細描述。如產品具有特殊結構、組件、功能等，應提供相應結構特征、參數和性能分析，以及針對性設計和驗證的內容。

　　膽紅素血漿吸附器設計驗證建議包括對適用人群生理特點的分析與驗證，以及針對性設計輸出的內容。列出產品部件所使用全部材料（包括助劑、粘合劑、催化劑、溶劑等）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準確的化學名稱、分子量及其分布、選用材料商品名/材料代號、使用時材料組成比例。有機高分子材料應列出其分子結構式，金屬材料應列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號。無機材料列明結構式、結晶狀況等信息。

　　（2）物理特性

　　①膽紅素血漿吸附器各組件外觀、尺寸、血室容量、血漿進出端與管路的連接、微粒脫落、密封性能、耐溫性能等指標。所有組件應具有各自性能要求。如包含特殊組件、結構，應規定該組件、結構的尺寸、性能要求。

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　　對膽紅素的吸附性能、總蛋白吸附率等指標。如包含特殊功能，應規定相應功能要求。

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　　如產品帶有涂層，建議提供涂層成分、性能特性、穩定性和安全性評價等要求和支持性文件。

　　（3）化學性能要求

　　還原物質（易氧化物）、金屬離子、酸堿度、蒸發殘渣、吸光度、化學物殘留（如適用）等。

　?。?）其他性能

　　無菌、細菌內毒素和熱原等。

　?。?）物質溶出檢測

　　膽紅素血漿吸附器可能會包含吸附樹脂制備原材料、致孔劑、嫁接用化學試劑、溶劑、特殊原材料的化學添加物、粘合劑等物質。這些物質具有一定潛在毒性或限量使用。為保證產品使用的安全性，建議選擇相應物質用量最大的型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等），模擬臨床最嚴格使用條件（如參考YY 1290-2016《一次性使用膽紅素血漿吸附器》化學性能檢驗液制備規定方法，1L/h流速和產品宣稱臨床使用最大血漿流速下，37℃循環2小時或臨床宣稱最長使用時間，取時間長者），檢測上述物質溶出總量。提供人體血液接觸這些物質的毒性分析、安全限值和來源文件，并針對不同人群生理特點分別進行安全性評價。

　　2.生物相容性評價研究

　　應對膽紅素血漿吸附器與人體直接或間接接觸材料的生物相容性進行評價?？蓞⒖糋B/T 16886.1-2011和YY 1290-2016等文件要求提供生物學評價報告。

　　3.生物安全性研究

　　如膽紅素血漿吸附器含有動物源性材料或生物活性物質等成分，如生物涂層。參考動物源性醫療器械申報指導原則，提供相關材料及生物活性物質的生物安全性研究資料等文件。包括說明組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源并描述生產過程中對病毒、其他病原體及免疫原性物質去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證等。

　　如膽紅素血漿吸附器包含藥物成分物質，應提供藥物在生產國或我國藥品注冊證明文件，明確藥物來源和質量要求。提供藥物藥理學、藥學、毒理學、臨床不良反應、與高分子材料結合后對材料和藥物雙向影響等藥械組合產品的研究資料，以證明產品安全性。

　　4.滅菌工藝研究

　　明確產品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質殘留量研究資料。

　　5.有效期和包裝研究

　　有效期驗證項目包括產品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣驅崟r老化的研究。實時老化的研究，應從產品定型后即開始進行。加速老化研究的具體要求可參考ASTM F1980-16 《Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices》和YY/T 0681.1-2009《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》。

　　提交包裝驗證報告，如：包裝材料的物理化學、毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性等。

　　6.臨床前動物試驗

　　如需要，建議提供動物試驗的完整資料，應包括：

　　（1）動物試驗目的、模型選擇的依據；

　?。?）研究中使用的治療參數與建議用于人體治療參數的比較；

　?。?）試驗方案、檢驗方法和設備；

　?。?）記錄及結果（包括原始數據樣本）；

　?。?）結論。

　　（三）生產制造信息

　　應包含產品設計過程和生產工藝過程資料，特別是上述膽紅素血漿吸附器的性能指標、指標的選擇依據與驗證資料。可采用流程圖的形式概述設計過程和生產過程。

　　詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩定性。對生產加工過程使用的所有溶劑、助劑、粘合劑等添加劑均應說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準，以及檢驗報告和安全性評價報告。有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

　?。ㄋ模┡R床試驗資料

　　如開展臨床試驗，應按照國家相關規定，如《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會令第25號）等文件的要求實施。申報資料中應提交倫理委員會批件、試驗方案和臨床試驗總結報告等文件，建議提交統計分析報告。

　　臨床試驗根據產品申報用途、試驗目的考慮納入病種和嚴重程度，在試驗方案中應詳細說明入選/排除標準以及中止試驗標準。

　　1.臨床試驗基本要求

　　試驗方案應明確研究目的、研究人群、觀察指標、對照選擇及研究設計類型等。多中心臨床試驗由多位研究者按照同一試驗方案在不同的臨床試驗機構中同期進行。

　　試驗品和對照品選擇原則：申報產品選擇試驗型號時，建議選擇原材料和組件最全，使用性能可以覆蓋本注冊單元其他產品，且經過生物學評價、全項目注冊檢測的型號進行臨床試驗。

　　建議優先選擇隨機對照臨床試驗設計，應詳細描述對照品的規格型號、生產廠家和批號、對照品選擇依據等。對照品應選擇已經獲得有效醫療器械注冊證、有確切療效和安全性的產品。對照品的原材料和填充液、性能結構、吸附性能參數、適用范圍和使用方式等應盡量與試驗品一致。試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據等應相同。兩組試驗對象按隨機原則分配。

　　2.受試者入選和排除標準

　?。?）入選標準

　　①各種原因引起的高膽紅素血癥患者，血清總膽紅素（TBiL）≥171?mol/L。

　　②年齡18-75歲，性別不限。

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　　（2）排除標準

　　①妊娠及哺乳期婦女；

　　②患有重度貧血、感染、腫瘤、活動出血、有嚴重出血或出、凝血功能嚴重障礙（PTA≤20%）或血小板低于50×109/L，以及嚴重的心、腎、肺臟疾病者；

　?、蹧]有控制的肝性腦病患者；

　?、馨橛袊乐馗哐獕?、全身循環功能衰竭、DIC患者；

　　⑤非穩定性的心肌梗塞、腦梗塞患者；

　　⑥有精神性疾病或病史者、吸毒者；

　?、呒韧鶎w外循環管路、血液凈化器械、所用藥品如肝素、魚精蛋白有過敏史者；

　?、嘣\斷明確的梗阻性黃疸患者；

　?、崛齻€月內參加過其他臨床試驗者；

　?、馔瑫r使用其他影響療效觀察的血液凈化治療手段，以及研究者認為不適合入組者。

　　3.臨床觀察指標

　?。?）主要有效性評價指標：

　　膽紅素血漿吸附成功率，指血漿吸附治療（治療時間至少2小時）前后，即刻血清總膽紅素（TBiL）下降比例達到預先設定數值（例如不小于15%）患者數占全部治療患者的比例。即刻血清總膽紅素下降比例=（治療前濃度－治療后濃度）÷（治療前濃度）×100%。

　?。?）次要有效性評價指標：

　　觀察血漿吸附治療前后，即刻血清中直接膽紅素（DBiL）、間接膽紅素（IBiL）和總膽汁酸（TBA）的下降比例。下降比例=（治療前濃度－治療后濃度）÷（治療前濃度）×100%。

　?。?）安全性評價指標：

　　①治療前、治療開始后15分鐘、30分鐘、治療結束時和治療后24小時體溫、心率、呼吸和血壓等生命體征變化；

　　②治療前和治療結束時血常規（白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板等）、電解質（鉀、鈉、氯、鈣等離子）、血生化（丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白等）、凝血指標（凝血酶原活動度、活化部分凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值InR等）的變化；

　?、壑委熯^程中、治療后不良反應（如心悸、畏寒、發熱、皮疹、皮膚潮紅、皮膚瘙癢等）的發生情況。

　　采血時間點包括治療前和治療結束時，于治療管路動脈端采樣口處采集血標本。治療后24小時取靜脈血檢測總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽汁酸和上述凝血指標。所有臨床試驗機構的采血方式應相同。

　　記錄臨床試驗中不良事件，并分析其原因、后果，以及與試驗產品的關系。

　　4.樣本量

　　樣本量根據受試產品的臨床試驗設計類型、主要評價指標等因素來確定。需詳細寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及公式中的所有參數及其估計值，還應結合臨床實際情況考慮試驗對象的可能脫落率等因素。對于非劣效試驗設計，應由臨床專家和統計學家事先給出具有臨床意義的非劣效界值。如采用單組目標值設計，亦需明確給出目標值確定的合理依據。

　　以下舉例內容僅供參考：

　　如果某產品采用非劣效試驗設計，預計主要有效性評價指標“膽紅素血漿吸附成功率”為90%。假定試驗產品療效與對照產品療效相當，當非劣效界值取10%，等比例入組分配，統計學檢驗水準取?=0.025（單側），?=0.20（把握度取80%）。每組所需樣本量為142例，兩組共計284例。如果考慮到試驗過程中約5%的病例脫落（含因嚴重違背方案而剔除的情況），試驗納入病例數應不低于300例。

　　為了保證受試者的安全性和數據的完整性，建議采用基于互聯網的中央隨機系統，以備監管部門跟蹤稽查全部參與試驗病例。

　　5.臨床試驗統計分析方法

　　數據分析時應考慮數據完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的試驗對象必須納入最終的統計分析。分析受試者退出或脫落的嚴重程度和產生原因。數據剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據和詳細說明，并應進行靈敏度分析，以評價其對研究結果的影響。

　　數據分析應采用國內外公認的統計分析方法。試驗方案應明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應有依據。

　　描述性分析：計數資料采用頻數和構成比描述；計量資料采用均數、標準差、最大值、最小值、中位數、第25及第75分位數描述。

　　療效分析時不能僅報告p值，還應給出組間療效的差異及其95%置信區間的估計，并作統計學檢驗。

　　安全性評價：按試驗組和對照組分別描述治療前正常、治療后異常例數及所占比例。不良事件用不良事件發生例數及發生率進行描述，并對此比例進行?2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。應對所有試驗過程中發生的不良事件進行評價，并描述其種類、發生頻率以及與試驗器械的關系。

　　6.統計分析結果

　　統計分析應基于所有臨床試驗數據分析得出，并用于撰寫臨床試驗總結報告。統計分析結果應至少包括但不限于臨床試驗完成情況、人群基線描述、療效/效果評價及安全性評價等。對所有試驗對象進行安全性評價分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的實驗室指標等）。脫落病例應列表逐例陳述脫落時間、原因等。主要療效指標缺失時按最差值法（WOCF）進行填補。

　　7.臨床試驗總結報告

　　提交各分中心臨床試驗小結。建議根據統計分析結果撰寫并出具臨床試驗總結報告，其中應提供患者一般資料（性別、年齡、體重等）。臨床總結報告內容包括：試驗對象資料、試驗方法、評價方法和標準、試驗結果和結論、療效分析、副反應、不良事件、并發癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。

　　臨床試驗總結報告應與研究方案保持一致。報告所有不良事件發生時間、原因、具體表現、后果及與試驗用器械的關系，對于所采取的處理措施需予以明確。無論是預期還是非預期不良事件，都應如實記錄和報告。對因不良事件而中止研究以及出現重度或嚴重不良事件的病例，加以特別的注明。

　　8. 境外臨床試驗數據的提交參考《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）相關規定。

　?。ㄎ澹┊a品風險分析資料

　　應包含風險分析、風險評價、風險控制措施的實施和驗證結果、剩余風險可接受性評定等文件。

　　可參考YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》制訂文件。生產企業要成立風險管理小組，主要負責人擔任組長。風險管理活動要貫穿產品設計、試生產、量產、上市后使用及產品處理的整個生命周期。要體現生產企業風險管理活動計劃的完整性，尤其是上市管理的風險分析與評價過程。對于上市前風險管理中尚未認知的風險，應在上市后開展信息收集，一旦發現異常及時進行風險評價，采取控制措施，更新風險管理文件。

　　剩余風險分析時，要注意風險控制措施新引入風險能轉化為可接受風險，方能認為風險受控。膽紅素血漿吸附器必須進行風險與收益分析，收益大于風險時方可接受。同時提供膽紅素血漿吸附器產品上市前風險管理報告，此報告旨在說明并承諾：

　　－風險管理計劃已被正確地實施；

　?。C合剩余風險是可接受的；

　?。呀a品上市后的追溯與臨床應用信息收集制度。

　　應隨風險管理報告一并附上包括風險分析、風險評價、風險控制概述管理資料。至少應包括：

　　1.產品安全特征清單；

　　2.產品可預見危險（源）及危險（源）分析清單（說明危險（源）、可預見事件序列、危險情況和可能發生的傷害之間的關系）；

　　3.風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

　　對于風險分析和管理概述，應包括一份風險總結，以及如何將風險控制在可接受程度的內容等。

　?。┊a品技術要求

　　應當按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的規定編制產品技術要求，技術指標應當不低于國家標準、行業標準要求，引用標準應當為現行有效版本。對企業宣稱的所有技術參數和功能，應在產品技術要求中予以規定。

　　膽紅素血漿吸附器的產品技術要求應參照YY 1290-2016等標準，以及產品設計驗證結果、臨床應用相關報告與文獻來制定。申報產品型號、規格劃分盡量采用國家標準、行業標準的表示方法，所有產品的組件、材料對應關系應明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

　　1.產品型號/規格及其劃分說明

　　提供產品規格型號、結構組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料（準確化學名稱、金屬牌號及常用名）、填充液、滅菌方法、有效期、包裝材料等要求。應明確吸附劑類型、各規格產品之間區別（用濕態吸附劑體積來區分），建議明確最大使用壓力。同時規定膽紅素血漿吸附器原材料不得人為添加已列入相關法規及文件禁止的或未經毒理學評估的物質。

　　2.性能指標

　?。?）物理特性

　　①膽紅素血漿吸附器各組件外觀、尺寸、血室容量、血漿進出端與管路的連接、微粒脫落、密封性能、耐溫性能等指標。所有組件應具有各自性能要求。如包含特殊組件、結構，應規定其尺寸、性能要求。如產品帶有涂層，建議提供涂層成分、性能特性等規定。

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　　對膽紅素的吸附性能、總蛋白吸附率等指標。如包含特殊功能，應規定相應功能要求。

　?。?）化學性能要求

　　還原物質（易氧化物）、金屬離子、酸堿度、蒸發殘渣、吸光度、化學物殘留（如適用）等。

　?。?）其他性能

　　根據膽紅素血漿吸附器與人體接觸方式及時間等，規定無菌、細菌內毒素、熱原等其他要求。

　　3.檢驗方法

　　有關行業標準、國家標準規定各個性能技術指標的檢測方法，應作為各條款對應的檢測方法。

　　4.術語（如適用）

　　三、注冊單元劃分原則和檢測要求

　　注冊單元劃分依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）等文件進行，包括但不限于吸附劑材料不同、技術原理不同、主要性能指標不同、適用范圍不同等情形時，建議區分不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。

　　典型性產品選擇包含全部原材料和組件、結構最復雜、風險最高、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號的產品，進行全項目注冊檢測。同一注冊單元產品，建議至少對吸附劑裝量最大型號進行全項目檢測，同時再檢測吸附劑裝量最小型號的物理性能。所有組件均應進行注冊檢測，特別是具有特殊結構、性能的組件。完成典型性產品檢測后，同一注冊單元其他型號可進行差異性檢測。

　　四、產品說明書和最小銷售單元的標簽樣稿

　　膽紅素血漿吸附器產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）、YY 1290-2016等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，包含膽紅素血漿吸附器適用人群的說明。此外，應注明預沖洗步驟、血漿流向、吸附性能、最大最小血漿流速、最大使用壓力、禁忌癥、注意事項、滅菌方式、有效期、配套使用的血漿分離器性能參數等。所有信息應與臨床評價文件結論和國家出臺的規范性文件一致。

　　五、參考文獻

　　1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

　　2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

　　3.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

　　4.《關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

　　5.《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）

　　6.《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）

　　7.《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）

　　8.《總局關于發布醫療器械分類目錄的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）

　　9. GB/T 16886.1-2016《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》

　　10. YY 1290-2016《一次性使用膽紅素血漿吸附器》

　　11.YY/T 0242-2007《醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》

　　12.YY/T 0114-2008《醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》

　　13.YY/T 0806-2010《醫用輸液、輸血、注射及其他醫療器械用聚碳酸酯專用料》

　　14.ASTM F1980-16 《Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices》

　　15.YY/T 0681.1-2009《無菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》

　　16.《吸附型血液凈化器質量標準》（日本人工臟器工業協會）

　　17.《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）

　　18.YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》

　　19.《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會令第25號）

　　20.《醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）

　　六、起草單位

　　國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心。

　　附件2

一次性使用活檢針注冊技術審查指導原則

　　本指導原則旨在指導一次性使用活檢針的產品注冊申報資料準備和撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

　　本指導原則是對一次性使用活檢針的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充分說明和細化。注冊申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據。

　　本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于：

　　1．符合《醫療器械分類目錄》中14注輸、護理和防護器械目錄下01 注射、穿刺器械項下09 活檢針條目描述和預期用途的一次性使用活檢針。產品通常由針座、芯針、內針管、內外針定位鞘、外針管、保護套組成。針管一般采用不銹鋼材料制成。無菌提供?？蓡为毷褂?，或與活檢槍配合使用，用于對人體活體組織進行樣本采集，供臨床使用。

　　2．符合《醫療器械分類目錄》中02無源手術器械目錄下07 手術器械-針項下04 內窺鏡取樣針條目描述和預期用途的一次性使用內窺鏡活檢針。產品通常由頭部、桿部或軟性導管和手柄組成，頭部為針形，通過手柄操作傳遞、控制頭部工作。一般頭部采用不銹鋼材料制成。無菌提供。手術中在內窺鏡下操作，用于探查組織、取樣。

　　本指導原則不適用于可重復使用的活檢針，以及可用于注射藥物、硬化劑、醇化劑等進行治療，或用于輸送骨水泥等功能的活檢針。

　　對于含有特殊材料、特定部件，以實現特定功能的一次性使用活檢針，還應遵循其他相關標準或指導原則等的要求，必要時需申請產品的屬性界定，本指導原則不再贅述。

　　二、注冊申報資料要求

　?。ㄒ唬┚C述資料

　　1.概述

　　描述申報產品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據。申報產品應符合《醫療器械分類目錄》中14注輸、護理和防護器械目錄下01 注射、穿刺器械項下09 活檢針；或者02無源手術器械目錄下07 手術器械-針項下04 內窺鏡取樣針。管理類別為第二類。

　　2.產品描述

　　產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、結構性狀及相應圖示、作用機理、取樣原理、各部件所用原材料、各部件在產品中的功能、規格型號及劃分依據、尺寸、滅菌方式、技術性能指標、使用方法、適用部位、預期用途等。

　　3.規格型號

　　說明產品的規格型號及劃分依據，明確各規格型號的區別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌幐裥吞柕慕Y構組成、性能指標加以描述。

　　4. 產品注冊單元劃分

　　產品注冊單元劃分應依據總局頒布的《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）進行。如結構設計和取樣原理不同，建議申請人劃分不同注冊單元。例如：手動式活檢針、機動一體式活檢針、機動裝配式活檢針，因其產品結構組成不同，而導致產品性能指標不同，建議劃為不同注冊單元。如接觸人體的主要原材料不同，例如取樣針材料為醫用不銹鋼、鎳鈦合金，建議劃為不同注冊單元。骨活檢針和用于軟組織的活檢針，因其產品使用方式、作用部位不同而導致適用范圍不同，建議劃為不同注冊單元。

　　5.包裝說明

　　綜述資料應包括有關產品包裝信息，應當說明與滅菌方法相適應的初包裝信息。產品初包裝材料應選擇化學穩定性良好、生物相容性良好、密封性良好的材料。

　　6.適用范圍和禁忌癥

　　可根據申報產品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關內容要求，進一步確認申報產品具體的適用范圍及禁忌癥。

　　7.與已上市產品的比較

　　應綜述同品種/類似產品國內外研究及臨床使用現狀、發展趨勢。描述本次申報器械與已上市同品種/類似器械的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產品名稱、結構組成、適用部位、預期用途、產品設計、原材料選擇、生產工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、已上市國家等。已上市產品應符合本指導原則的定義范疇，可包括本企業或其他企業已上市同品種/類似產品。

　?。ǘ┭芯抠Y料

　　至少應包含如下內容：

　　1.原材料控制

　　說明原材料的選擇依據，明確產品的起始材料，列明產品生產過程中由起始材料至終產品所需全部材料的化學名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學結構式/分子式、純度、不銹鋼牌號、使用量或組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

　　原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明及外購協議。應明確所用原材料的標準/技術要求及檢驗方法，如GB/T 18457-2015《制造醫療器械用不銹鋼針管》（注：本指導原則中標準適用于最新版本，下同）、YY/T 0114-2008《醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0242-2007《醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0806-2010《醫用輸液、輸血、注射及其他醫療器械用聚碳酸酯專用料》、YY/T 1557-2017《醫用輸液、輸血、注射器具用熱塑性聚氨酯專用料》、GB/T 2965-2007《鈦及鈦合金棒材》和YY/T 0294.1-2016《外科器械 金屬材料 第1部分:不銹鋼

　　2.產品性能研究

　　應當提供產品性能研究資料，包括有效性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎。應根據產品的性能特點，制定適合產品的技術指標并說明依據。如對于預期經醫學影像引導下使用的產品，建議根據其特點和在臨床上所需達到的性能，進行相應的研究和驗證工作。對于針尖形狀/斜面角對活檢針穿刺/切削力的影響，可進行數學建模、理論計算，或提供可證明穿刺/切削力安全和有效的試驗驗證及其他數據/研究資料。

　　應對產品的樣本采集空間和暢通性進行研究，闡明樣本采集空間的控制范圍，使其滿足所需的樣本采集量及保持其暢通性的關系，提交有關研究資料。

　　應對產品的采樣形式進行研究，使其滿足不同的臨床使用需求。在說明書和/或標簽中予以明示，并提供針尖圖示/示意圖。

　　應對產品的配合性進行研究，使活檢針及機械動力裝置配合良好，易于安裝及拆分，并避免誤裝配。

　　還應對產品的觸發裝置、安全鎖扣進行研究（如適用）。確保其使用安全，并避免誤擊發。并在說明書和/或標簽中予以明示。

　　3.生物相容性評價研究

　　生物相容性評價資料應當包括：生物相容性評價的依據、項目和方法；產品所用材料的描述及與人體接觸的性質；實施或豁免生物學試驗的理由和論證；對于現有數據或試驗結果的評價。

　　應按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準進行生物學評價或試驗，在評價項目選擇時應考慮產品累積使用的接觸時間。

　　4.滅菌工藝研究

　　參考GB 18280《醫療保健產品滅菌 輻射》系列標準、GB 18279《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷》系列標準和GB/T 16886.7-2015《醫療器械生物學評價 第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量》等相應標準規定，提交產品包裝及滅菌方法選擇的依據，經過確認并進行常規控制，并應開展以下方面的確認：

　　（1）產品與滅菌過程的適應性：應考察滅菌工藝過程對于一次性使用活檢針的影響。

　?。?）包裝與滅菌過程的適應性。

　?。?）應明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。無菌保證水平（SAL）應達到1×10-6。

　?。?）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

　　5.產品有效期和包裝研究

　　應提供產品有效期的驗證資料。在穩定性研究中應監測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數，如在產品技術要求中所描述的參數，并提交所選擇測試方法的驗證資料。考慮加速/實時老化對于終產品的影響，以及產品的穩定性和批間可重復性。還應通過無菌檢測或包裝完整性檢測證明產品在有效期內保持無菌狀態。

　　產品包裝驗證可根據有關國內、國際標準進行，如GB/T 19633《最終滅菌醫療器械包裝》系列標準、YY/T 0681系列標準、YY/T 0698系列標準、ISO 11607系列標準、ASTM D4169-16等，提交產品的包裝驗證報告。

　　6.其他資料

　　結合申報產品的特點，證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

　?。ㄈ┥a制造信息

　　提交產品的生產工藝管理控制文件，詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表，對生產工藝的可控性、穩定性應進行確認。對生產加工過程中所使用的添加劑、助劑等（如二甲基硅油等針尖潤滑劑，光固化膠等粘合劑）均應說明起始濃度、去除措施、對殘留量的控制標準、毒性信息以及安全性驗證報告。應提供產品加工過程中以及終產品的質量控制要求。

　　若產品有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

　?。ㄋ模┊a品風險分析

　　按照YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。在產品準備注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計劃已被適當地實施；綜合剩余風險是可接受的；已建立產品上市后的追溯與臨床應用信息收集制度。

　　產品風險管理報告包括風險分析、風險評價、風險控制概述的產品風險管理資料。至少應包括：

　?。?）產品安全特征清單；

　　（2）產品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發生的損害之間的關系）；

　?。?）風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

　　對于風險管理報告及提交的風險管理資料的要求可參考YY/T 0316-2016附件。

　　（五）產品技術要求

　　產品技術要求的制定應符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的要求。應根據產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與檢驗方法。對宣稱的產品的所有技術參數和功能，應在產品技術要求中予以規定。技術指標應不低于相關的國家標準和行業標準，產品技術要求中的試驗方法均應為已驗證的方法。若對公認標準中的試驗方法有所修改，應說明修改的內容及原因，并提交驗證資料。對于相關國家標準、行業標準中不適用的推薦要求條款，應說明不適用的原因。

　　常見的活檢針通用技術指標包括以下幾點（不限于此）：

　　活檢針采樣結構

　　尺寸公差

　　外觀與清潔度

　　針尖

　　樣本采集空間和暢通性

　　連接牢固度

　　剛性和彈性

　　韌性

　　針座圓錐接頭

　　無菌

　　細菌內毒素

　　酸堿度

　　重金屬總含量

　　環氧乙烷殘留量（適用于經環氧乙烷滅菌的一次性使用活檢針）

　　對于手動式活檢針，除滿足通用要求外，技術指標還應包括以下幾點（不限于此）：

　　針尖結構

　　內孔清潔度

　　內針連接牢固度

　　扭矩

　　刻度標識

　　定位器

　　護套

　　對于機動裝配式活檢針，除滿足通用要求外，技術指標還應包括以下幾點（不限于此）：

　　切割取樣型式

　　內針桿連接牢固度

　　刻度標識

　　活檢針的配合性

　　固定件

　　護套

　　對于機動一體式活檢針，除滿足通用要求外，技術指標還應包括以下幾點（不限于此）：

　　切割取樣型式

　　內針桿連接牢固度

　　刻度標識

　　機械動力裝置（觸發裝置、安全鎖扣、取樣長度定位裝置）

　　護套

　　如有不適用的項目，應予以說明。

　　產品技術要求中應明確產品規格型號并闡明各規格型號之間的區別和劃分依據，并明確各規格型號產品所適用的組織/器官，或采樣方式，列明產品結構并提供產品示意圖，產品各組成部分的材料、組成比例及所符合的標準等內容。申請人應考慮添加劑、助劑等物質的殘留（如用于針尖潤滑的二甲基硅油，或光固化膠等粘合劑等）問題，必要時在產品技術要求中加以控制。對于預期經醫學影像引導下使用的產品，建議根據其特點和在臨床上所需達到的性能，增加相應的技術指標要求。若產品標示為無熱原，應在產品技術要求中單獨規定，不應與細菌內毒素混淆。如注冊產品帶有其他組件，應制定相應性能指標要求及檢驗方法。

　　列明產品滅菌方法、有效期、初包裝等信息。

　?。┊a品檢驗報告

　　產品檢驗資料應包括產品檢驗報告及相關的說明文件。檢驗報告應由具有醫療器械檢驗資質的檢驗機構出具，產品在檢驗機構承檢范圍內，檢驗機構出具產品技術要求預評價意見表。若申報的產品包括多個型號，選取檢驗的典型性型號應當能代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。如被檢型號產品無法覆蓋其他型號產品全部性能指標，應進行差異性檢驗。

　　（七）產品臨床評價

　　申請人應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料。一次性使用活檢針的臨床評價應遵循醫療器械產品研究和開發的基本規律，通過科學的過程來評估產品臨床效果和潛在風險，最終確定產品的安全性和有效性，并為產品使用說明書的撰寫提供依據。在進行臨床評價之前，應明確一次性使用活檢針的臨床作用機理、對活檢器官或組織的預期作用效果，可能帶來的風險和可能出現的不良事件，并在臨床評價時予以充分考慮。

　　根據《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號），分類編碼為02-07-04的一次性內窺鏡超聲吸引活檢針，通常由頭部、桿部或軟性導管和手柄組成，頭部為針形，通過手柄操作傳遞、控制頭部工作。一般頭部采用不銹鋼材料制成。無菌提供。以及分類編碼為14-01-09的一次性使用活檢針，組成僅限于包括穿刺針和針芯的活檢針，材料符合GB/T 18457-2015的要求，通過直接進行人體組織器官穿刺以獲取病理組織，不包括與內窺鏡系統、負壓吸引裝置等配合使用或需超聲、X線等影像設備引導下操作的活檢針。如產品基本原理、適用范圍、性能和組成結構與已經上市產品相同。可免于進行臨床試驗，但豁免情況不包括以下情況。

　　對于不符合豁免條件，如（1）使用了新材料、活性成分、新技術、新設計、新作用機理、新功能的產品；（2）用于注射、定位、治療的產品，申請人應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）的其他途徑論證產品臨床應用的安全有效性。如開展臨床試驗，應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會令第25號）要求，如提交境外臨床試驗數據，應符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）相關要求。如提交同品種產品的臨床數據，應按照該指導原則要求的項目和格式出具評價報告。

　?。ò耍┊a品說明書、標簽

　　產品說明書、標簽應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）及YY/T 0980系列標準等相關的要求，同時還應注意以下幾點（不限于此）：

　　1.進口產品說明書中內容應忠實于原文，提交完整版的原文說明書、標簽及中文翻譯件；

　　2.產品適用范圍及相關性能介紹所宣稱內容應有充分的支持資料，不能夸大；

　　3.使用說明應詳細闡明所申報產品應用于患者時具體的操作步驟，如影像學引導方式、患者體位、采樣方式、針號選擇、活檢針入路、進針方式等，以及是否需要配合其他產品使用。對于影像引導下使用的活檢針，建議申請人增加提示性信息：為提高穿刺的精準性，推薦使用相應的一次性穿刺支架；

　　4.在說明書中明確產品的禁忌癥、針對產品特點的注意事項、警示信息、可能的不良事件及處理措施等，如對產品中所含成分過敏的患者不能使用等。應根據活檢針部位/術式等列明并發癥，如經皮肺穿刺活檢中針道出血、感染、氣胸、血胸、腫瘤針道轉移/種植、氣體栓塞等風險；經皮腎穿刺活檢中出血、血尿、腎周血腫、疼痛等風險；經皮肝膽穿刺活檢中急性胰腺炎、膽汁型腹膜炎、腫瘤針道轉移/種植等風險；

　　5.說明書中列出的特殊性能測試或試驗研究結果，應注明是來自體外試驗、動物實驗，還是人體試驗；

　　6.產品的儲存、運輸要求；

　　7.其他應載明的內容。

　　三、參考文獻

　　1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

　　2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

　　3.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

　　4.《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會令第25號）

　　5.《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號）

　　6.《關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

　　7.《總局關于發布醫療器械分類目錄的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）

　　8.GB/T 16886 《醫療器械生物學評價》系列標準

　　9. YY/T 0980《一次性使用活組織檢查針》系列標準

　　10.YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》

　　11.《總局關于發布醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）

　　12. YY/T 0681《無菌醫療器械包裝試驗方法》系列標準

　　13. YY/T 0698《最終滅菌醫療器械包裝材料》系列標準

　　14. GB 18280《醫療保健產品滅菌 輻射》系列標準

　　15. GB 18279《醫療器械滅菌 環氧乙烷》系列標準

　　16. GB/T 18457-2015《制造醫療器械用不銹鋼針管》

　　17. YY/T 0114-2008《醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》

　　18. YY/T 0242-2007《醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》

　　19. YY/T 0806-2010《醫用輸液、輸血、注射及其他醫療器械用聚碳酸酯專用料》

　　20.YY/T 1557-2017《醫用輸液、輸血、注射器具用熱塑性聚氨酯專用料》

　　21.GB/T 2965-2007《鈦及鈦合金棒材》

　　22.YY/T 0294.1-2016《外科器械 金屬材料 第1部分：不銹鋼

　　23. GB/T 14233.1-2008《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》

　　24.《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）

　　四、起草單位

　　國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心。

 

來源：國家藥品監督管理局