作者：徐興順 等發布日期：2018-12-13

　　長久以來，抑郁癥的發病機制是困擾醫學界的難題，也是當下中國正在推出的腦計劃的重要研究內容。盡管目前越來越多的證據提示，抑郁癥是抑郁相關遺傳基因與外界環境應激相互作用引發的，但外界環境應激如何誘發抑郁發作尚不清楚。

　　2018年12月11日，國際權威雜志Cell Reports上發表的題為“Ten-eleven translocation proteins modulate the response to environmental stress in mice”的文章，揭示了外界環境刺激引起抑郁發生的表觀遺傳學新機制。該研究由蘇州大學徐興順教授課題組和美國Emory大學金鵬教授課題組的研究人員合作完成。

　　外界環境改變引起的DNA修飾有很多種，包括甲基化，羥甲基化，乙酰化等，其中研究最多是DNA甲基化修飾。DNA羥甲基化修飾（5-hydroxymethylation， 5hmC）是新發現的一種去甲基化機制，能夠逆轉DNA甲基化修飾引起的基因表達抑制。DNA 5hmC修飾是由Tet（ten-eleven translocation proteins）的蛋白家族所介導，目前發現有Tet1，Tet2及Tet3三個家族成員。

　　該合作研究發現：外界環境刺激造成小鼠出現抑郁樣行為以及前額葉皮層出現DNA 5hmC修飾的顯著下降。進一步研究發現，Tet1基因敲除小鼠對外界刺激存在抵抗，不容易產生抑郁樣行為，而Tet2基因敲除小鼠，即使不予外界刺激也表現出明顯抑郁樣癥狀。Tet1和Tet2催化的同一個DNA5hmC修飾反應，但Tet1/2基因敲除小鼠卻表現出相反的行為表現；提示不同Tet酶介導的DNA 5hmC修飾參與小鼠抑郁樣行為但存在不同的機制。

　　在這項研究中，研究人員對抑郁樣小鼠前額葉皮層的組織進行全基因5hmC修飾測序；測序結果發現很多抑郁表型相關的差異化5hmC修飾位點。有趣的是，這些差異化5hmC修飾位點存在低氧誘導因子（Hypoxia-induced factor，HIF）的結合結構域。隨后的免疫沉淀和CHIP-Seq證實了，在環境應激時Tet1酶能夠增加對HIF1α的結合親和力，進而HIF1α通過與HIF結合結構域的結合，引導Tet1酶調控抑郁相關基因的5hmC修飾動態變化，從而調控抑郁相關基因的表達和抑郁樣行為表型。

　　該研究提供新的證據表明，外界環境應激能夠通過DNA的表觀修飾改變基因和蛋白的表達，最終影響了抑郁行為的發生。由于環境應激造成的表觀修飾，特別是DNA 5hmC修飾是可逆的，因此該研究發現為通過作用于Tet酶這一治療靶點，來改善抑郁癥狀和抑郁癥患者的自殺行為等。

　　據悉，該課題組已經在尋找作用于TET1的藥物治療動物的抑郁樣行為，為下一步將研究成果向臨床轉化奠定良好基礎。

　　另外本研究的測序結果也表明，某些基因的5hmC修飾動態變化，可能成為抑郁癥的生物學標記物，為抑郁癥的快速和早期診斷提供重要臨床價值。

　　徐興順教授課題組和金鵬教授課題組分別獲得了中國科技部重大研發計劃及美國NIH項目經費資助，是中美兩國政府間國際科技創新合作的一部分。該國際合作項目進展順利并取得突破成果成為中美政府間科技合作的典范。

來源：科學網