發布日期：2018-12-13

　　11月28日，麻省理工學院科研人員在Nature雜志上發表了題為“CDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation”的文章，報道了CDK12的功能及其在腫瘤檢測和治療中的應用前景。

　　減弱同源重組(homologous recombination, HR)介導的DNA修復的突變可以促進腫瘤的發生并使細胞對導致復制叉垮塌（replication fork collapse）的化療藥物敏感，這種表型被稱為“BRCAness”。BRCAness腫瘤源于22個基因的功能缺失突變。這些基因中，只有CDK12直接作用于HR修復途徑。CDK12磷酸化RNA聚合酶II C末端結構域七肽重復序列的絲氨酸2，該修飾調節轉錄延伸、剪接、切割和聚腺苷酸化。全基因組表達研究表明，CDK12的缺失相對特異性地抑制了若干HR基因的表達，從而抑制了HR修復。這個現象提示CDK12的突變狀態可以預測BRCAness靶向治療的敏感性，如PARP1抑制劑的敏感性預測。CDK12抑制劑可促使具有HR功能的腫瘤對這些治療敏感。盡管科研人員臨床研究的興趣日益增長，但是CDK12調節HR基因的機制仍不清楚。在本研究中，科研人員發現CDK12可以全面地抑制小鼠胚胎干細胞中內含子多腺苷酸化，使其能夠產生全長基因產物。許多HR基因比其他表達基因含有更多的內含子多腺苷酸化位點，并且這些位點對CDK12的缺失尤其敏感。這些位點的累積效應與HR基因表達對CDK12缺失的敏感性增強有關，并且這種機制在含有CDK12功能缺失突變的人腫瘤中是保守的。該研究闡明了CDK12的功能，有望應用于化療靶點和腫瘤生物標志物的開發。（摘譯自Nature, Published: 28 November 2018）

來源：科技部