作者:黃辛 葉佳琪 袁蕙蕓發(fā)布日期:2018-11-07
上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科許杰團隊揭示了腫瘤免疫治療的靶標程序性死亡配體-1(PD-L1)的調控機制,并設計了新的靶向方法。相關研究成果論文11月5日晚發(fā)表于《自然·化學生物學》。據悉,該論文通訊作者是許杰研究員,第一作者是上海交通大學醫(yī)學院博士研究生王煥彬。
許杰比喻說,“PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷,就像城堡的衛(wèi)兵。既往的診療方法是用抗體從細胞外部靶向PD-L1,但是城堡內的衛(wèi)兵(即細胞內的PD-L1)還會補充上來,可能再次形成抵抗。本次研究的新方法則是利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1,就像從城堡內部攻擊衛(wèi)兵的特洛伊木馬,有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防御。”
記者了解到,近年來癌癥的免疫治療方法獲得高度關注,尤其是腫瘤免疫檢查點阻斷劑,該領域的兩位重要研究者還獲得了2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。腫瘤免疫檢查點阻斷劑如抗程序性死亡-1(PD-1)受體及其程序性死亡配體(PD-L1)的抗體藥物,主要是通過克服患者體內的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤。
美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經批準了 PD-1 抗體在治療黑色素瘤等惡性腫瘤中的應用,目前PD-1 抗體藥物在我國也已獲批上市。然而,PD-1抑制劑在未經選擇的實體瘤患者中,有效率只有10%至30%,而起初具有良好治療效果的患者,隨著藥物的長期使用也可能產生耐藥。
許杰解釋,現有的抗體藥物能夠結合并阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1,但是近期研究發(fā)現,腫瘤細胞的PD-L1還存在于細胞內的循環(huán)內體、高爾基體和微囊泡上。“癌細胞內的PD-L1具備促癌的功能,還會對細胞表面失活的PD-L1進行補充和更新,這可能是抗體藥物失效的原因之一。”
為此,許杰團隊通過腫瘤基因組學篩選發(fā)現了PD-L1與HIP1R的顯著關聯(lián),并通過一系列的實驗研究證明,HIP1R促進PD-L1從溶酶體途徑的降解,也就是把PD-L1蛋白質運送到細胞內的“回收站”進行徹底清除。失去了PD-L1的保護后,腫瘤細胞就會被體內的T細胞殺傷。研究人員根據HIP1R調控PD-L1的方式設計了PD-LYSO多肽,能夠靶向PD-L1至溶酶體降解,并促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。
許杰表示,目前正在對靶向分子進行代謝和毒理試驗,該方法利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1,就像從“腫瘤”城堡內部攻擊衛(wèi)兵的“特洛伊木馬”,或有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防御。
專家認為,這項研究為腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法,為提升治療效果、改善疾病預后提供了非常有意義的參考和借鑒。
來源:科學網