作者：辛雨發布日期：2018-10-29

　　結核病因其耐藥性，全世界在其藥物研發中舉步維艱。近五十年來，全球僅有兩家外國公司研發的新藥上市。

　　近年研究表明，靶向結核致病菌——結核桿菌的能量代謝系統，能夠顯著克服結核病現有藥物的耐藥問題，其作為治療耐藥結核病的新型藥物靶向系統，日漸受到矚目。

　　10月26日，中國科學院院士饒子和團隊聯合國內外多家科研機構在《科學》發表論文，揭示了結核桿菌能量代謝的奧秘，為準確切斷結核桿菌的能量供給、“餓死”結核的新藥研發策略提供了科學基礎。

　　尋找“餓死”結核的依據

　　呼吸作用是生命體內最基礎的能量代謝活動之一，生命體可以通過呼吸作用，將能量物質（糖、氨基酸及脂肪酸等）轉化為機體各系統可以直接利用的ATP分子。呼吸鏈是呼吸作用中最重要的一個環節，此前研究表明，組成呼吸鏈的復合物可以進一步聚合組裝形成超級復合物。

　　論文共同通訊作者之一、中國科學院生物物理研究所博士王權接受《中國科學報》采訪時表示：“如果把呼吸鏈比作結核桿菌的‘動力系統’，超級復合物就是‘發動機’。破壞‘發動機’運轉，可以使結核桿菌失去能量供給、‘饑餓致死’。‘發動機’是研發藥物抑制結核桿菌擴增和侵染的重要作用對象。”

　　研究人員基于呼吸鏈超級復合物的高分辨率（3.5 Å）冷凍電鏡結構，配合多種生物化學和生物物理手段，明確了電子在該復合物內完整的傳遞路徑，掌握了呼吸鏈超級復合物的結構樣貌和運作機制。

　　“我們發現結核桿菌體內超級復合物的結構，與人體內能量代謝復合物的結構具有顯著不同。”論文共同第一作者之一、上海科技大學免疫化學研究所副研究員李俊表示，可以利用此關鍵點進行抗結核特異性藥物的研發，達到消滅病菌而不影響人體健康的目的。

　　浙江大學醫學院教授、醫藥學部副主任管敏鑫評價，該研究是國際上現行的針對呼吸鏈結構功能研究的系統性和領跑性成果，是基礎理論結合臨床應用的良好示范，開創了結構醫學的先河。

分枝桿菌呼吸鏈超級復合物CIII2CIV2SOD2的3.5 ?分辨率冷凍電鏡結構（南開大學供圖）

　　明確作用位置 讓“發動機”停止運轉

　　饒子和表示，近五十年來，結核病藥物研發過程中并沒有出現新的“好藥”。部分耐藥、全耐藥的結核桿菌給人們帶來了極大危險。

　　據了解，該研究所聚焦的超級復合物是治療結核病炙手可熱的藥物靶標。“當前，韓國Qurient公司研發的藥物分子Telacebec（Q203）正是通過抑制該復合物天然底物的結合，阻斷結核桿菌有氧呼吸途徑，進而發揮藥理作用。”王權介紹。該藥目前正處于臨床Ⅱ期試驗階段。

　　“我們的發現明確了超級復合物的形貌，或許以此為據，可以有目的地設計針對復合物的藥物。”王權告訴記者，“如果把這個復合物看作‘發動機’，Telacebec的獲得是通過大規模地向該發動機投射各種形貌的楔形‘小顆粒’。當某個小顆粒恰好卡住發動機的某個位置，發動機不再運轉。此時，這種形狀的‘小顆粒’經過進一步修整，就成為了有研發前景的候選藥物。”

　　“而我們的研究結果是全面看清了發動機的內部結構，明確了可導致發動機停止運轉的關鍵部位。根據這些部位的特征，設計相應形狀的‘小顆粒’，將更容易阻斷發動機的運轉，使結核桿菌因失去能量供給而無法生存。”王權表示，研究團隊在復合物中發現了多個這樣的潛在位點，未來或許都可以作為治療結核病的藥物靶點。

　　據了解，目前研究團隊已經著手針對相關靶點進行化合物的設計和篩選工作，并取得了初步結果。

超級復合物中的底物和潛在藥物結合位點（南開大學供圖）

　　結核新藥將會“驚喜不斷”

　　據李俊介紹，研究過程中他們還有“令人意外”的發現。

　　長久以來，超氧化物歧化酶（SOD）被認為與呼吸鏈的氧化還原反應具有相關性，特別是與自由基清除有密切聯系，但一直缺乏直接證據。研究團隊首次通過結構生物學的視角，證實了SOD直接參與呼吸鏈超級復合物的組裝，可清除呼吸鏈反應產生的潛在自由基，協同氧化還原反應的進行。

　　“形象地說，SOD可排除呼吸作用產生的‘廢料’。如果抑制結核桿菌SOD的功能或其與復合物的作用，或許結核桿菌會因無法‘排毒’而死。這也可以作為阻斷結核桿菌呼吸鏈能量代謝系統的一個思路。”李俊說。

　　針對結核桿菌耐藥性的研究，該研究團隊不僅發現了本篇論文發表的能量轉化過程這個切入點，他們在結核桿菌轉錄復制過程、細胞壁合成體系這兩個方面，也發現了潛在的抗耐藥結核切入點。

　　“這兩方面的研究結果同樣令我們非常興奮。”饒子和說，“基礎研究轉化為臨床應用，不是一蹴而就。但毫無疑問，基礎研究做得越深入，好藥、創新藥、老百姓吃得起的藥離我們就越近。這也是我們不斷努力和追求的方向。”

來源：科學網