發布日期：2018-10-18

　　從海藻中提煉的藥物能治療阿爾茨海默癥（俗稱“老年癡呆癥”）？中國工程院院士管華詩科研團隊參與研發的新藥“甘露寡糖二酸（GV－971）”，已于今年7月順利完成3期臨床試驗，為全球阿爾茨海默癥患者帶來“福音”，這種新藥就是來源于海藻中提取的海洋寡糖類分子。

　　海洋天然產物的特殊結構和生物活性，對治療腫瘤和神經疾病等疑難雜癥具有特殊效應。今年79歲的管華詩致力于海洋藥物研發近40年，正帶領科研團隊打造“藍色藥庫”。他們用超算技術解決海洋新藥篩選難度大的“卡脖子”問題，并應用中醫理論指導新藥研發顯示出奇效。“藍色藥庫”有望涌出源源不斷的創新成果。

　　海洋承載治療疑難雜癥新希望

　　人類主要生活在陸地上，所研發的藥物主要來源于陸地，但使用多了，就有可能產生耐藥性。于是，人們將目光轉向了浩瀚深邃的海洋。

　　中國海洋大學醫藥學院副院長呂志華介紹，為在深海環境中生存和繁衍，海藻、微生物、魚類等深海生物進化出了獨特的基因，耐寒、耐熱、耐高壓，產生了結構奇特、活性多樣的海洋天然產物，它們為現代創新藥物研發提供了重要結構信息，是腫瘤、心腦血管疾病、免疫性疾病、神經系統疾病等人類重大疾病藥物先導化合物的重要源泉。

　　管華詩告訴記者，人類已發現了3.5萬個海洋天然產物，其中一半以上都有生物活性，遠比陸地上動植物天然產物的生物活性要高，而且還有很多未知的海洋天然產物，因此海洋能提供大量藥物先導化合物。但迄今為止，只有13個海洋新藥上市，海洋生物醫藥產業潛力巨大。

　　在已上市的13個海洋新藥中，我國貢獻了其中一個，就是管華詩1985年研發的藻酸雙酯鈉（PSS），它是從天然海藻中提取出的多糖硫酸酯類藥物，用于預防和治療缺血性心、腦血管疾病。

　　記者在采訪中了解到，成功上市的海洋藥物之所以少，一是海洋生物獲取難，這需要科考船和先進深海取樣裝備支撐；二是研發難度大，海洋天然產物結構復雜、含量極微，規模化制備難度大；三是研發歷程長，從天然產物到活性化合物、先導化合物、候選藥物，再到三期臨床試驗，需要耗費大量人力、物力、財力和時間，任何一個環節出問題都會讓新藥“夭折”。

　　進入21世紀后，海洋藥物的開發和上市速度明顯加快，十幾年間，先后有8個海洋藥物被美國FDA（食品藥品監督管理局）或歐盟EMEA（歐洲藥品評估局）批準上市。到2016年，海洋藥物的全球市場達到86億美元，已成為藍色經濟發展中的重要一極。

　　“近年來，隨著海洋、化學、生物、醫藥等學科基礎研究不斷發展，海洋裝備技術不斷升級，海洋生物醫藥進入了深度規模化開發的新階段。”管華詩說。

　　據了解，世界各國尤其是美國、日本及歐盟等國家紛紛制訂相應計劃，斥巨資開發海洋生物資源，海洋藥物已經成為國際醫藥領域競爭的熱點。

　　篩選難度大 超算技術沖破“卡脖子”問題

　　去年以來，管華詩科研團隊致力于打造中國“藍色藥庫”，已初步構建了海洋生物資源庫和海洋藥物相關信息庫，未來將重點開發海洋小分子藥物、海洋糖類藥物、海洋中藥和海洋生物功能制品。

　　在“藍色藥庫”開發中，管華詩帶領的中國海洋大學醫藥學院從事基礎研究，青島海洋生物醫藥研究院從事產業化，臨床試驗和上市推廣則交給合作企業；青島海洋生物醫藥研究院還與正大制藥（青島）有限公司組建了總規模50億元的“中國藍色藥庫開發基金”，初步形成了海洋藥物研發的全鏈條。

　　青島海洋生物醫藥研究院首席科學家楊金波說，海洋生物樣品資源非常珍貴，天然產物含量極微，往往只能做非常有限的實驗。在確定其有藥用價值前，一般不進行大規模人工制備。因為海洋天然產物結構復雜，人工制備難度大、成本高，一旦沒有藥用價值，大規模制備產品就白白浪費。在這種情況下，海洋藥物篩選準確率不足20％。

　　在打造“藍色藥庫”過程中，青島海洋生物醫藥研究院致力于利用超算技術解決海洋藥物篩選難度大的“卡脖子”問題。他們建立了包含約3萬個海洋天然產物的三維結構數據庫，也初步構建了美國食品藥品監督管理局公布的所有藥物分子靶點數據庫。 “我們將依托青島、濟南和無錫的超算資源和已建立的數據庫資源，將海洋產物三維結構與藥物分子靶點數據進行比對與計算，就像是‘鑰匙’和‘鎖’進行比對與計算。”楊金波說。

　　專家表示，過去是微量海洋天然產物對特定疾病的盲試，應用超算技術則是大數據計算與匹配，這項技術將把海洋藥物篩選準確率從不足20％提升至60％以上。

　　記者采訪了解到，隨著這項技術迭代升級，未來可進行逆向藥物研發：即根據藥物分子靶點數據自動生成可治療這一病癥的化合物結構，然后大規模人工制備新型化合物，再開展新藥研發和臨床試驗。

　　應用中藥理論指導海洋新藥研發顯奇效

　　管華詩告訴記者，為治療阿爾茨海默癥，16個國家進行了130多個藥品的試驗都失敗了，GV－971之所以能成功是因為在中醫理論指導下研發，療效是多組分、多靶點、協同作用的結果。這個藥品不僅作用于頭部海馬體，還通過調節腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩態，進而降低腦內神經炎癥，阻止阿爾茨海默癥病程進展。

　　專家表示，GV－971新穎的作用模式與獨特的多靶作用特征，為阿爾茨海默癥藥物研發開辟了新路徑，并有望引領海洋糖類藥物研發新浪潮，促進中藥理論與海洋創新藥物研發深度融合，對提升我國在創新藥物研究領域的國際地位具有深遠意義。 繼治療阿爾茨海默癥的新藥后，管華詩院士團隊又有兩個海洋新藥即將問世：治療結腸癌的BG136和抗HPV病毒的TGC161，其中BG136是從南極冰藻中提取天然產物研發而成，擬于明年年底申報臨床。

　　“通過分析國內外開發上市的海洋藥物的結構特點，不難發現，基于糖的海洋藥物占有很大比重，藻酸雙酯鈉（PSS）和GV－971都是海洋糖類藥物，BG136和TGC161也是糖類藥物。”中國海洋大學醫藥學院院長于廣利說，“海洋糖類藥物是我們努力的重要方向。”

　　多支科研力量齊發力

　　除了管華詩帶領的中國海洋大學科研團隊，國內還有多支科研力量致力于海洋生物醫藥研發，其中自然資源部第三海洋研究所、中國科學院海洋研究所和中山大學等科研院所及高校都是海洋藥物開發的重要力量。

　　自然資源部第三海洋研究所研究員楊獻文帶領的科研團隊依托中國海洋微生物菌種保藏管理中心，正在對庫藏的2萬多株深海微生物進行研究。通過和一家制藥公司合作，針對肝癌、宮頸癌等5種癌癥，從深海微生物中發現抗腫瘤先導化合物。目前他們已完成700多株微生物的挖掘工作，從中發現一個具有很好開發應用潛力的先導化合物。

　　中國科學院海洋研究所研究員史大永帶領的課題組，正在為治療糖尿病努力。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰島素信號轉導通路中的重要負性調控因子，已成為治療2型糖尿病極具吸引力的靶點。

　　“我們開展了13種海藻活性成分的分離、鑒定與結構優化研究，構建了溴系化合物生物活性信息庫。”史大永說，他們對溴系化合物庫進行酶水平、細胞水平的體外活性篩選，發現具有強PTP1B抑制活性的化合物12種。其中，以天然溴化物BPN為先導，經結構修飾得到的化合物“海普諾”，不僅結構新穎，而且對PTP1B具有更強的抑制活性，可用于治療2型糖尿病及肥胖。

　　原創新藥占我國藥品數量的比例一直偏低，而海洋生物醫藥則是我國追趕原創新藥國際水平的新機遇。

　　專家指出，我國海洋生物的化學、生物學、生態學和藥理學等多方面的基礎理論研究仍相對薄弱。“國內的海洋藥物研究多停留在初級代謝產物的研發階段，應當注重海洋生物的基礎研究，多學科交叉，集中研發具有重要生理活性和成藥前景的新藥先導化合物。”史大永說。

　　無論是立項、投資，還是藥物開發、銷售推廣，企業都應該是海洋藥物研發的主體。而目前我國關于海洋生物醫藥方面的研究工作，大部分還是由高校和科研院所完成。

　　專家認為，我國一些具備轉化前景的海洋藥物研發項目，盡管具有很好的科研基礎，但由于缺乏必要的工程化研究和中試實驗等產業化前期研究而遲遲不能轉化。高校和科研院所擁有科技開發實力，但對市場往往不如企業敏感，應當加快推動產學研合作，把好的成果變成新藥。

　　管華詩建議，要在全國范圍內形成海洋藥物開發互利共贏的合作機制。例如實施“藍色藥庫”大科學計劃，將全國最優秀的海洋科研力量集合起來，強化工程化、產業化開發平臺建設，讓最頂尖的團隊組合在一起協同創新，形成海洋藥物開發的全鏈條。

來源：經濟參考報