發布日期：2018-10-16

　　日前，默克公司公布了evobrutinib治療復發性多發性硬化癥二期試驗數據。這是一項兩項隨機、安慰劑對照的二期試驗結果顯示，每日一次和每日兩次使用75mg evobrutinib治療的多發性硬化患者癥狀均發生了顯著減輕。

　　Evobrutinib是默克研發的一種高選擇性的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）口服抑制劑。BTK是一種酪氨酸激酶，對各種免疫細胞——包括B淋巴細胞和巨噬細胞——的發育和功能都很重要。研究人員認為，通過抑制BTK，或許可抑制產生自身抗體的細胞。臨床前研究已經顯示，抑制BTK可能對某些自身免疫性疾病有治療作用。默克此次的臨床試驗也是首個在MS患者中應用BTK抑制劑的概念驗證性試驗。

　　此次試驗中，患者被隨機分組，其中有91%（267例中的244例）完成了24周的evobrutinib治療。安慰劑組、25mg每日一次 、每日一次75毫克和每日兩次75毫克evobrutinib治療組的第12-24周總T1 Gd和病灶的平均SD分別為3.85（5.44）、4.06（8.02）、1.69（4.69）和1.15（3.70）。與安慰劑相比，每日一次75mg治療組的（病變率比RR=0.30； p=0.0015）和75mg每日兩次（RR=0.44； p=0.0313）掃描獲得的T1 Gd和病灶發生了顯著改善，但每日一次25mg治療組（RR=1.45； p=0.295）并沒有得出劑量上具有統計學意義的疾病改善數據（趨勢檢驗p = 0.0011）。

　　多倫多大學醫學教授和神經病學系主任、多發性硬化專家主任Xavier Montalban博士表示，“這項研究的結果強調了BTK抑制劑作為復發性多發性硬化的口服治療藥物改善療法的潛力。研究結果表明，evobrutinib的雙重作用機制可以影響多發性硬化癥患者的致病性和先天性免疫細胞，也可以轉化為實際的臨床療效。”

　　此外，試驗結果還顯示evobrutinib使患者臨床相關的年度復發率（ARR）降低。與安慰劑（0.37）相比，evobrutinib 75mg每日一次（0.13； p=0.09）和75mg每日兩次（0.08； p=0.06）的ARR發生了降低，存在劑量/效果關系的證據（趨勢檢驗p=0.01）。

　　試驗還達到了另一個次要終點，主要檢查通過MRI評估患者T2病變總數。在安慰劑組和evobrutinib試驗組（25mg每日一次、75mg每日一次和75mg每日兩次）中，新的或擴大的T2病變（第12-24周）的平均SD分別為5.96（6.99）、6.52（11.57）、3.41（10.75）和2.19（4.72）。與安慰劑相比，evobrutinib75mg每日兩次可顯著降低每次掃描觀察到的新病灶或擴大的T2病灶（RR=0.42； p=0.019）。

　　此外，試驗顯示evobrutinib的治療耐受性良好，未觀察到與感染、淋巴細胞減少等相關的治療副作用。最常見的治療相關副作用（>5％）包括75 mg每日兩次治療組中ALT、AST和脂肪酶的增加；但這些事件是可逆的，而且是無癥狀的。4個組試驗組患者的ALT 0-3級或更高的轉變百分比分別為1.9％、5.7％、2.1％和6.1％。

　　對此，默克生物制藥業務研究與開發全球主管Luciano Rossetti表示，“作為第一批評估BTK抑制劑治療慢性自身免疫性疾病的研究者之一，我們將繼續受到復發性多發硬化患者患者試驗結果的高度鼓勵。Evobrutinib是在默克公司內部發現的實驗室創新實例，默克將進一步推進多發性硬化癥的研發，并期待進一步探索該藥物的未來臨床試驗潛力。”

　　多發性硬化癥（MS）是一種慢性疾病，在美國估計有40萬人受到影響?；颊叩拿庖呦到y會異常攻擊神經細胞周圍的髓鞘，引起炎癥和組織損傷，破壞大腦、視神經和脊髓的正常功能，導致MS。這種損傷可引起多種癥狀，包括肌無力、疲勞和視力損傷，并最終導致殘疾。大多數MS患者在20-40歲時會開始經歷首次癥狀，這使該疾病成為年輕人非創傷性殘疾的主要原因。

　　多發性硬化的市場競爭非常激烈。日前，羅氏基因泰克稱，數據顯示Ocrevus的療效可以保持5年以上。而且，與后期從其他療法換為Ocrevus治療的患者相比，更早接受Ocrevus治療的患者，可以獲得更好的防止MS殘疾惡化的效果。諾華近日也宣布，美國FDA和歐洲藥品管理局已分別受理了口服藥物siponimod（BAF312）治療繼發進展型多發性硬化（SPMS）成人患者的新藥申請（NDA）和上市許可申請（MAA），有望將于2019年3月獲批。

來源：新浪醫藥新聞