發布日期：2018-09-11

　　1977年1月，著名 Framingham 心臟研究會發現一個驚人現象：高密度脂蛋白（HDL）膽固醇竟然是一種對身體有益的膽固醇。研究人員發現，人體血液中的 HDL 含量越高，心臟病發作的風險越低。而且這個結論適用于所有人，無關年齡和性別。事實上，在心衰高發人群——50 歲以上人群中，HDL 是唯一一個可靠的心臟病風險預測指標。

　　自此，大家都堅信 HDL 膽固醇與心臟健康有著密不可分的關系。本著 HDL 能夠有效預防心臟病發作并挽救生命的美好構想，制藥公司認為 HDL 能給公司帶來巨大效益，因此眾制藥公司擠破頭皮斥巨資開發促 HDL 藥。

　　然而，所有促 HDL 藥都失敗了。正如 2016 年《紐約時報》頭條中說的那樣，“期望落空了，膽固醇藥物對心臟健康沒有任何影響。”但是為什么呢？一種可能是，HDL 膽固醇在心臟病中沒有關鍵性的作用：簡而言之，兩者沒有因果關系。也許高 HDL 不能保護我們免得心臟病。也許高 HDL 只是心臟健康的一個標志物。

　　經常關注健康類新聞消息的人可能會發現一個現象，即這周被報道對人身體有益的東西下周可能就說是無益的了。流行病學就是這樣，目前大家認為這門以尋求病因為目的的一個醫學分支在追隨疾病病因上很難發揮重要作用。其實 HDL 不能保護我們免得心臟病的原因很簡單： 相關性不是因果關系。兩個現象或趨勢在時間上相關的事實并不意味著其中一個現象會引起另一個現象的發生。可以說，醫學和公共衛生中最重要的問題就是如何判斷哪些相關性是存在因果關系的，而哪些則只是純粹相關。

　　現在，研究人員正在使用一種新工具，這種新工具以基因組學為基礎，有望用來確定慢性病的真正病因。研究人員表示，通過利用人之間的基因差異——例如，有的人千杯不倒，而有的人卻滴酒不能沾，抑或有的人對動脈膽固醇水平很敏感，而有的人則不敏感——他們現在只需花少量的金錢和精力，就能模擬出大型臨床試驗的效果，例如確定促 HDL 藥物是否真正有益。這個新技術，名為孟德爾隨機法，已被許多制藥公司用于決定藥物臨床試驗需要進行與否。

　　那么它是如何工作的呢？下面將以 HDL 為例來簡單闡述。在人群中，某些人攜帶可提高 HDL 水平的特定基因變體。如果 HDL 確實可以預防心臟病，那么攜帶特定基因變體的人應該具有較低的心臟病發病率，并且比其他人更長壽。如果真的是這樣的話，那么通過藥物或飲食提高 HDL 確實是一個很好的主意。在斥巨資進行促 HDL 藥物的臨床試驗時，不應當簡單地按照參試人員隨機分配的原則，而應事先確定哪些人員攜帶提高 HDL 水平的特定基因。

　　在搞清楚相關性與因果關系的區別之前，一些科學家已經開展了諸多單純隨機分配的對照試驗。英國布里斯托爾大學的流行病學家 George Davey Smith 說：“我們都被招募進了一個試驗，但是在概念上，我們對這個試驗其實還不清楚。”他是提出這種新技術可作為解決醫學研究中因果關系和相關性的寶貴工具的先鋒科學家。

　　該方法已經解決了關于心臟病的長期和關鍵問題，終于給 40 年來 HDL 與心臟病之間的不確定性畫上了句號。2012 年，一項大型國際合作報告稱，盡管 HDL 與心臟病之間存在令人印象深刻的相關性，但攜帶可提高 HDL 水平的特定基因變體的人群心臟病發作風險并不少于其他人群。簡而言之，雖然 HDL 與心臟病呈負相關，但這之間不存在任何因果關系。這就是促 HDL 藥物開發失敗的原因。

　　相關性并不等同因果關系

　　Davey Smith 和他同事 Shah Ebrahim 可以說是制藥和公共衛生界革命的主要推動者了。他們倆也是彼此真正的知音，兩人最初在 90 年代因對搖滾樂的熱衷而結識，后來到學術上對公共健康中流行病學未得到相應認可而一同感到失望。2000 年，他們倆為 International Journal of Epidemiology 雜志撰寫了長篇社論，向流行病學界詢問 21 世紀是否能成為流行病學的春天呢？

　　他們指出，流行病學曾在確定如艾滋病、寨卡病等傳染病的原因方面起著至關重要的作用，其中部分原因是實驗猜想可以在實驗室進行驗證，同時還可以很容易說服政府在實地中進行測試。但是，心臟病和癌癥等慢性疾病則完全不同。流行病學只能用來提供飲食、生活方式和疾病之間的相關性。根據這些相關性，只能產生一些關于可能原因的假設。然而，Davey Smith 和 Ebrahim 關注的是其他流行病學家往往選擇避開的一些東西：他們依據假設來對人們的上生活和飲食提供建議，而未嚴格地進行試驗，試驗可能決定他們是否正確，且非常昂貴。

　　在醫學中，用來嚴格地檢驗假設的試驗稱為隨機對照試驗。受試者被隨機分配（通常數千或數萬）干預（藥物或飲食）或對照（安慰劑），然后進行長期（如果需要，可達數年）試驗，來確定效果。在這些試驗中，隨機分配是關鍵因素：它最大限度地弱化了受試者的包括行為、文化、教育以及社會經濟能力等可能影響試驗結果的其他特征。但是，這樣的臨床試驗耗資巨大。而且，可能不符合倫理規范。就像任何科學實驗一樣，即使花費大量資金，即使再怎么精心設計，最終仍然可能得到錯誤的結論。

　　到 2000 年，Davey Smith 突然想到基因組學可能可以作為以上問題的解決方案。他一直在研究心臟病和同型半胱氨酸之間的關系。高水平的同型半胱氨酸，和低水平的 HDL 一樣，往往與心臟病有關，但同型半胱氨酸和心臟病的發生僅僅是有相關性呢，還是有因果關系嗎？研究人員進行了相關的臨床試驗，他們利用葉酸（B 族維生素）來降低血中同型半胱氨酸濃度。Davey Smith 意識到，如果能找到先天血液中同型半胱氨酸水平偏高或偏低的個體，就可以解決這兩者之間的因果關系問題。如果這兩種個體患心臟病的風險有顯著性差異，那么這將有力地說明同型半胱氨酸和心臟病的發生具有因果關系。

　　令人興奮的是，除了同型半胱氨酸水平以外，這兩個試驗組之間的其他所有特征都是隨機的，就像普通的隨機試驗一樣。不僅每個人出生后的行為，暴露源以及生活經歷是隨機的，從理論上講，所有其他基因上的影響也是隨機的。每個攜帶升高同型半胱氨酸或降低同型半胱氨酸基因變體的基因組都是隨機組成的，因為我們從父母親繼承的基因是隨機組合事件。

　　Davey Smith 知道，決定成敗的關鍵將在于細節。造成孟德爾隨機化失敗可能有很多原因。其中有一個就是基因的多效性，即某些基因能控制著多種性狀。試想，高半胱氨酸或 HDL 相關的變異也會對智力產生影響，后者可能會影響人們的社會經濟地位和整體健康狀況。也就是說，這種基因多效性通過引入新的因果關系因素來“混淆”同型半胱氨酸或 HDL 在心臟病中的作用。

　　2000 年，Davey Smith 和 Ebrahim 參加了印度北部的會議。在 4 小時的出租車程中，Davey Smith 向 Ebrahim 介紹了他的想法。“他向我解釋了三次，我才真正理解他的意思。”Ebrahim 說。三年后，兩位研究人員在 International Journal of Epidemiology 期刊上發表了一篇長達 22 頁的論文，不僅解釋了如何使用孟德爾隨機化，還提到了他們想到的可能導致結論錯誤的不合理使用方式。

　　基因發現

　　在他們的想法可以投入實踐之前，基因組學領域的科學家們意識到他們也需要“清理”一下舊想法和觀念了。人類性狀遺傳基礎的研究者一直在與自己的虛假聯想進行斗爭。最后，研究變得足夠大（通常涉及成千上萬的人），并且可以明確地檢測出人類從身體特征和個性到疾病風險的任意遺傳變異。Davey Smith 說，毫不夸張，目前已經有“成千上萬的遺傳變異”可以被用在科研工作中。

　　到目前為止，孟德爾隨機化法已經揭密許多因素與心臟病發病之間到底是否有因果關系，包括 HDL（非因果關系），同型半胱氨酸（非因果關系），攜帶“壞”膽固醇的低密度脂蛋白（因果關系），還包括炎癥標記物 C 反應蛋白，之前作為心臟病的潛在原因，曾引起了媒體的廣泛關注，但是現在，被證明似乎僅僅存在相關性。

　　現在，制藥公司正與來自布里斯托爾大學或其他機構的研究人員合作，以實現臨床試驗完成前對藥物進行預測，從而降低藥物開發成本帶來的巨大風險。這意味著這種新的工具不僅可以預測哪些藥物可能起作用，還可以預測這些藥物將帶來多大的效果，以及預估試驗的規模大小。

　　英國劍橋大學自然隨機試驗中心的介入心臟病專家和公共衛生研究員 Brian Ference 說：“公司需要投入巨額資金來測試藥物的有效性。然而，如果這些公司選擇錯了藥物分子，或試驗沒有得到很鼓舞人心的結果，那么他們不僅會失去投資資金，而且也會失去多年的工作。”“在心臟病領域的臨床試驗中 40 年來這種現象經常出現。”

　　太簡單了

　　隨著其他學科的研究人員意識到孟德爾隨機化法有著揭露因果關系本質的潛力，他們把這種思想借鑒到了自己的領域，甚至包括社會科學，心理學和經濟學等領域。現在，研究人員可以通過分析胖瘦不同個體的基因對酒精代謝的影響，可以用來預測他們是否有可能嗜酒。同樣地，利用這個原理，他們可以使心理疾病患者和某些容易造成抑郁癥、精神分裂或其他心理疾病的因素隔離，從而讓患者能正常生活。

　　迄今為止，已經有超過 250 項相關的研究試著解決此類問題，有的利用了與所研究的特征相關的數百種基因變體：例如，是否身高更高會導致男性薪酬更高（研究發現答案顯然是“是的”，身高每高 2 英寸，年薪高 1000 到 2000 美元），神經過敏是否會導致吸煙、反之是否也成立（目前尚不清楚），戴眼鏡是否會使人變成書蟲（顯然相反，是學習才導致了近視發生），大麻的使用是否會導致精神分裂癥（答案傾向于是）。

　　Davey Smith，Ebrahim 和其他孟德爾隨機化法的先驅們在對該技術感到興奮的同時，現在都有點擔心不合理或錯誤使用的出現。Davey Smith 說，即使使用過程沒有錯誤，很多人也很容易會過度解讀實驗結果。例如，孟德爾隨機化法可以告訴研究人員，自受孕那一刻起，某基因變異是否會增加或降低疾病風險——即某基因對個體的終生影響。但這是一個不同的問題，Davey Smith 說，“即使到 60 歲，服用藥物抑或是改變飲食對于疾病的發生都是有影響的。因此，要真正確定因果關系，仍然需要進行臨床試驗。”

　　Davey Smith 和其他人最擔心的是，隨著基因組數據庫成倍增加，基因幾乎可以與任何生物學甚至行為學變量聯系起來，因此因果關系和相關性研究將變得幾乎毫不費力。

　　布里斯托爾大學擁有一個名為 MR-base 的平臺，任何人都可以在此進行虛擬實驗，但前提是不能從此采集任何數據。

　　“現在，坐在辦公桌前，只用 10 分鐘，你就可以進行這些研究。這太簡單了，”費倫斯說。“大量的相關研究出現，很可能會引起該技術的眾多爭議。”

來源：麻省理工科技評論