作者：張書培發布日期：2018-08-03

　　一、引言

　　在過去的 20 年里，臨床試驗的數量和復雜程度呈現出極速增長的趨勢，各大企業、研究中心及監管機構亦在積極地探索更加高效科學的方法來管理、實施以及審評臨床試驗。近年來，隨著我國創新藥品，生物制劑及醫療器械快速發展，在能有效保障受試者權益，獲得科學真實臨床數據的基礎上，完成一項高質量的臨床試驗成為了一項重大挑戰。2017 年發布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中也對監管部門提出要求，探索臨床試驗監管方法的改革道路，加快臨床試驗進程。

　　2013 年 8 月，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式頒布了新的臨床試驗監察指導原則 -A Risk-based Approach to Monitoring，第一次從監管的角度向行業推薦基于風險的臨床試驗監察（Risk-based Monitoring, RBM） 的 理念，代表著 FDA 對臨床試驗管理方法的有效指引和大膽嘗試。

　　一個新產品在研發過程中相當大一部分成本需要投入在臨床試驗中，以往研究發現，臨床試驗總費用的 25%-30% 消耗在現場監察（on-site monitoring）中 [1]，而其對提升臨床試驗質量的意義卻存在爭議，RBM原則鼓勵申辦者在合適的條件下更多地使用中心化監察（centralized monitoring），即通過對紙質版病例報告表（CRF）或電子數據采集系統（eDC）收集到的數據進行趨勢分析，得到臨床試驗的風險點和關鍵性數據點，指導申辦方分配資源，降低成本，高效完成研究。

　　二、目前我國臨床研究的困境

　　目前，我國臨床研究主要面臨以下困境：首先，我國臨床資源分布不均導致研究者對臨床試驗要求的理解程度以及 GCP 意識的強弱均存在很大的差異[2]；其次，eDC 系統的使用未得到普及；再次，申辦者質控能力以及臨床監察員素質不均衡。基于以上因素，大部分國內的申辦者選擇100% 的對臨床試驗原始數據進行核查，這種做法成本極高且效率低下，因為部分非關鍵性數據，如受試者基線身高、體重等并不會對試驗結果產生重要影響，也不會影響審評機構對結果的判斷。

　　而國際上很多先進企業已經選擇 RBM 模式開展臨床試驗監察，在保障數據完整、真實的基礎上用更少的人力成本完成試驗，并且得到了監管機構的認可。如果我國臨床試驗不及時跟上現代化的腳步，在未來很有可能會遇到發展上的障礙。

　　三、基于風險監察模式的優勢及可行性

　　基于風險監察的優勢主要有一下幾點：

　　第一，實時收集數據，更早發現錯誤，保障受試者安全及方案依從性。傳統監察方法一般要求申辦者每 4-8 周進行一次現場監察，來發現并糾正此期間發生的方案偏離，這種方法存在嚴重的滯后性[3]；

　　第二，節省資源，更高效的識別問題。一項回顧性研究證明中心化監察可以發現90% 現場監察能發現的問題，另外，2012 年，FDA 和 EMA（European Medicines Agency）開展的一項研究發現[4]，中心化監察可以保證幾乎100% 的方案依從，方案設計上的不足在入組少量受試者時即可被發現并糾正，eDC 的自動校正和邏輯檢查功能在早期即可發現并減少數據錯誤、缺失的發生；

　　第三，建立數據庫，大量運用 eDC 系統可以收集寶貴的臨床使用數據，助力日后更加系統的研究及產品開發，甚至開發人工智能系統幫助監管及審評決策。

　　相比較新藥研發的臨床試驗，醫療器械的臨床試驗的一些特點使RBM 模式更具有可行性。首先醫療器械臨床試驗的數據點遠遠少于藥品臨床試驗，關鍵性的數據主要包括主要研究終點、嚴重不良事件以及非預期的不良事件，風險分析相對簡單；其次，醫療器械的臨床試驗部分研究終點以影像學的形式確定，如 MRI，DSA，CT 等等，這些量化的數據更方便軟件處理以及共享上傳；最后，近年來我國互聯網及軟件產品迅猛發展，eDC 系統的使用開始增多，與醫院電子病歷系統的兼容性變強。以上因素均可以保障基于風險的臨床試驗監察監管得以實現。

　　四、基于風險監察模式的應用方法

　　不論是申辦者組織的日常監察還是醫療器械監管機構開展的臨床試驗現場核查，關注的重點基本一致，主要包括：病例報告表數據與原始數據一致性，數據缺失，數據造假，受試者知情同意合規性，研究器械管理合規性，不良事件記錄及上報合規性，以及數據與申報資料的一致性。下面將舉例說明 RBM 的應用方法。

　　1. 篩選高風險研究中心

　　如果發現某一家研究中心入組速度遠超過其他中心，可能的風險點則可能是受試者是否完全滿足入排標準，研究者有沒有按照 ICH-GCP 的要求給受試者知情同意，此時系統會觸發風險警報，提示該中心需要盡快安排現場監察或與研究者加強電話溝通。

　　2. 識別高風險數據錯誤及其趨勢

　　申辦者根據研究方案、試驗器械風險級別、主要研究終點確定高風險數據點，在系統中設置常規值，如果研究者輸入的實測值超出范圍會出現提示，迫使研究者進行及時再次確認，如果某一數據在各個時間點沒有任何差異，則提示數據造假可能，如果差異過大，則提示檢測方法錯誤或數據造假可能。

　　3. 早期提示不良事件

　　入組早期即在不同中心發生相似非預期不良事件，提示試驗器械風險增加，需要申辦者及時調整使用方法或終止試驗。（見表 1）

　　表 1 適用于醫療器械的臨床試驗風險評估工具[5]

　　五、基于風險的醫療器械監管

　　自從 FDA 首次發布基于風險的臨床試驗監察指導原則距今已有 4 年時間，市場上已經出現多種臨床試驗專用風險分析軟件（見表 1），證明此方法已經逐漸被行業和監管機構認可。基于風險的監察理念本身包含著大數據運用，結果導向以及個性管理等現代化方法，同樣適用于監管機構臨床試驗核查、上市前審評審批以及上市后產品全生命周期持續監管。此文在此介紹臨床試驗監察方法的改革，亦是希望引發對于產品上市前審批方法的思考，強大的產業離不開有效的監管，有效的監管離不開監管科技的創新，在大數據爆發的時代，應盡快建立醫療器械產品標準數據庫、質控數據庫、常用材料可提取物數據庫、危害風險評估預警、不良反應監測預警以及其他基于風險的醫療器械評價預警機制、分類風險評價機制，運用人工智能、數據與風險結合的方式建設基于多元數據庫的監測 - 預警 - 評價 - 檢查 - 控制為一體的監管平臺，降低企業研發成本，加速我國醫藥行業的健康高質量發展。

　　參考文獻：

　　[1] Getz. K, Study monitor workload high & varied with wide disparity by global region[J]. Tufts CSDD Impact Report. (2012) 14(7):1-4.

　　[2]林佳， 基于風險監查的理念、 挑戰和最佳實踐，[J]，Chinese Journal of New Drugs (2015),24(2)

　　[3]Guidance for Industry Oversight of Clinical Investigations -A Risk-based Approach to Monitoring U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration

　　[4] Mitchell. J.T, et al, Time to change the clinical trial monitoring paradigm [EB /OL]. (2014): 01-17. http: / /www. targethealth. com/Publications /Articles /Time to Change the Clinical Trial Monitoring Paradigm.pdf

　　[5] Caroline Hurley, et al, Risk based monitoring (RBM) tools for clinical trials: A systematic review.[J] . Contemporary Clinical Trials 51 (2016): 15-27

　　（作者單位：審評三部）

來源：中國器審