發布日期：2018-06-29
6月27日，CNDA批準明聚生物CAR-T產品JWCAR029的IND申請，這是國內首個獲準臨床的CD19靶向CAR-T產品。借此機會，筆者簡單梳理了當前CAR-T療法的臨床試驗情況。
CAR-T細胞免疫療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是目前腫瘤治療領域最具顛覆潛力的新興技術之一，相較其他腫瘤治療方法，如手術切除、放化療、小分子靶向藥物、單抗藥物以及造血干細胞移植等，具備更“精準”、更“靈活”、更“廣譜”、更“持久”等多方面優勢。
目前，全球范圍內已經有2款CAR-T細胞免疫療法產品獲批上市，分別是諾華的KymriahTM和Kite Pharma的Yescarta。
在全球范圍內，CAR-T療法的臨床試驗數量正在大幅增加。根據美國癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）的統計顯示[i]，截至2018年2月，全球范圍內共有404項CAR-T項目正在臨床試驗階段，主要以中美為首。其中，美國共計有171項正在臨床試驗階段，中國有152項，中美兩國占比達到全國CAR-T細胞療法的79.95%，成為全球CAR-T細胞免疫療法當之無愧的兩大巨頭。
不同國家和地區CAR-T臨床試驗數量分布
（數據來源：ClinicalTrial）
目前，臨床在研的CAR-T項目涉及靶點在47個以上。從靶點分布情況看，CAR-T細胞療法臨床試驗研究主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門靶點。從美國在研CAR-T療法靶點分布情況看，以CD19為靶點的臨床試驗占比超過40%，此前，諾華和Kite Pharma獲批的兩款CAR-T產品也都是以CD19為靶點。其次是BCMA、CD22、CD30等靶點。
與美國在研靶點分布情況類似，我國以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗數量占比也超過40%。但在美國CAR-T臨床試驗數量僅次于CD19的熱門靶點BCMA，而在我國的臨床試驗數量不及CD20、CD22和GPC3，占比僅5%。
據統計，截至2018年5月末，CDE受理的22個CAR-T項目臨床申請中，有17個為以CD19位靶點的項目，而以BCMA為靶點的項目數量僅4個，分別是南京傳奇生物的LCAR-B38M細胞制劑（目前已經獲得國內藥物臨床批件）、上海科濟制藥有限公司的CT053全人抗BCMA自體CAR-T細胞注射液、上海恒潤達生生物科技有限公司的抗人BCMA T細胞注射液、上海優卡迪生物的程序死亡受體1敲減的靶向CD269嵌合抗原受體工程化T細胞注射液。
美國和中國在研CAR-T靶點分布
（數據來源：ClinicalTrial）
靶點決定適應癥方向。在適應癥方面，經過驗證，CAR-T細胞免疫療法在治療血液腫瘤方面已經有了突破性進展，顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性。諾華和Kite Pharma獲批的兩款CAR-T產品也都適用于血液腫瘤，分別適用于急性淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤，且仍在向其他血液腫瘤擴展，如濾泡性淋巴瘤、套細胞瘤、多發性骨髓瘤等。
CAR-T在實體瘤應用方面，目前進展相對緩慢。統計顯示，全球范圍內75%左右的在研CAR-T臨床試驗項目主要用于白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，僅有小部分在研CAR-T項目是針對肝癌、肺癌等實體腫瘤。
CAR-T在血液腫瘤上進展顯著而在實體腫瘤中進展緩慢的原因很多，一方面是因為實體腫瘤和血液腫瘤本身特質存在很大的差異，高度異質性使得CAR-T療法在實體腫瘤中的治療難度大大增加，靶點的選擇成為CAR-T治療實體瘤面臨的重大挑戰之一；另一方面，實體腫瘤相關的腫瘤抗原不僅僅在腫瘤組織中表達，在正常組織中也有表達，部分抗原甚至還維持著組織正常生理功能的作用，如何提高CAR-T細胞的識別特異性，減少CAR-T細胞攻擊正常組織的可能性，這成為CAR-T治療實體瘤的另一大挑戰；此外，CAR-T細胞在實體瘤中的歸巢與活化維持也是挑戰之一，如何將通過外周血輸送的CAR-T細胞精準的歸巢至腫瘤部位并發揮作用。
未來，隨著更多靶點的發現和作用機制的明晰，以及相關臨床試驗的開展，CAR-T在實體瘤中的應用具有更廣闊的發展前景。
單從市場規模來看，以國內為例進行測算，在血液腫瘤領域，國內每年新增淋巴癌患者8.8萬人，其中30%會發展成為復發難治性；每年新增白血病患者7.5萬人，其中約60%會發展為復發難治性；每年新增骨髓瘤患者3.25萬人，幾乎全部是BCMA陽性，其中70%會發展成為復發難治性。統一按照30%（悲觀）-50%（樂觀）的市場滲透率測算，預計國內每年進行CAR-T細胞療法的血液腫瘤患者約有2.82萬人-4.71萬人左右，按照CAR-T療法定價30-45萬美元，測算國內血液腫瘤CAR-T療法市場空間約為84億美元，隨著市場滲透率提升，預計可達到212億美元。
隨著針對實體瘤的治療技術不斷完善，如果CAR-T能夠在實體瘤中實現突破，以當前我國每年新增實體瘤患者360萬人的體量，按照10%的治療比例，30-45萬美元的治療定價，預計國內實體瘤CAR-T療法市場空間將超過千億美元，將會是血液腫瘤市場空間的五倍，可見CAR-T在實體瘤中的市場應用前景之廣闊。
參考資料
1.2018年5月24日，位于美國紐約的癌癥研究所（Cancer Research Institute，CRI）在《Nature Reviews Drug Discovery》上發表的名為“The global landscape of cancer cell therapy”的文章
來源：火石創造
