發布日期：2018-06-06

　　2018年4月11日，美國FDA 批準了IDx公司IDx-DR糖尿病視網膜病（以下簡稱“糖網”）篩查軟件，該軟件基于眼底照片檢測成年糖尿病患者糖網癥狀的嚴重程度，并提供是否需要轉診的檢查建議。這是美國FDA批準的第一款采用新一代人工智能技術的糖網篩查軟件產品，了解其審評審批過程有助于進一步促進我國相關監管工作的開展。

　　一、產品概述

　　IDx-DR軟件預期與拓普康NW400眼底照相機聯合使用，由基層醫院非眼科專業的醫護人員操作，用于自動檢測成年糖尿病患者糖網癥狀的嚴重程度，若高于輕度則需轉診。IDx-DR軟件部署在云端，基層醫護人員采集成年糖尿病患者分別以視盤、黃斑為中心的雙眼眼底照片后上傳至該軟件，若眼底照片圖像質量符合要求則軟件給出分析結果：

　　（1）檢測到高于輕度的糖網癥狀，請轉診專業眼科醫生；

　　（2）未檢測到高于輕度的糖網癥狀，請于12個月內再次檢查。

　　IDx-DR軟件的禁忌癥包括：（1）持續性視力喪失、視物模糊、飛蚊癥；（2）曾被診斷為黃斑水腫、嚴重的非增生性視網膜病變、增生性視網膜病變、放射性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞；（3）接受過激光治療、手術治療或者眼內注射；（4）妊娠期糖尿病患者，其糖網癥狀發展快，遵照軟件建議可能延誤治療，故IDx-DR軟件不適用于快速發展的糖網。

　　二、產品上市過程

　　IDx-DR軟件獲得了美國FDA規定的突破性產品（breakthrough）資格。突破性產品必須能夠為致命或不可逆轉惡性疾病提供更為有效的診斷或治療，并具有以下特點之一：采用突破性新技術，沒有替代產品上市，優于現有診療手段，符合患者最大利益。類似于我國創新特別審批通道，美國FDA可以提前介入突破性產品申報過程，與制造商進行充分的溝通交流并給與指導，從而加快產品上市進程。

　　IDx-DR軟件通過重新分類（denovo）路徑上市。無實質等同產品上市的全新產品在美國原則上作為三類器械管理，需要通過上市前批準（PMA）路徑上市。但對于非生命支持或非顯著影響患者安全的中低風險產品，可以通過重新分類（denovo）路徑上市，并根據產品風險水平重新分類為二類或一類。IDx-DR軟件用于輕度糖網篩查，尚達不到最高風險，故作為二類器械管理。

　　美國FDA審評過程中主要關注的風險有假陽性（導致后續不必要的醫學干預）、假陰性（導致診療延遲）和操作失效（眼底照片圖像質量不符合要求）。風險控制措施包括軟件驗證與確認、臨床研究、培訓、人因確認測試、說明書、變更控制等。

　　軟件驗證與確認應當包括技術參數（含算法）完整描述、眼底照片采集設備技術規格要求、網絡安全能力要求、操作失效控制措施等資料。

　　臨床研究應當在預期使用場景下開展，評價指標為敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值，同一患者的多個樣本應保證統計獨立性，統計分析應給出每個評價指標的置信區間，應當評估用戶和采集設備的變異性。

　　用戶培訓應當明確合格眼底照片獲取和處理的要求，并開展人因確認測試以證明用戶培訓的效果。說明書應當包括以下信息：合格眼底照片采集操作指南，軟件輸入輸出信息，眼底照片采集影響因素的警告，結果解讀的警告（含禁忌癥等），臨床性能總結（含研究結果及置信區間、患者人口學特征、臨床使用環境等）。

　　美國FDA要求企業自行制定導致產品重大變更（即影響產品安全有效性）的技術規格特征。這表明美國FDA對于深度學習為代表的新一代人工智能技術的變更控制尚未形成統一要求，根源在于“黑箱”模型的可解釋性較差。

　　三、產品臨床研究

　　FDA網站顯示，IDx公司針對IDx-DR軟件于2017年在美國開展了一項多中心非隨機橫斷面觀察性臨床研究，用于產品在美國的注冊申報。該研究共納入10家基層臨床機構，入組900名22歲以上男女糖尿病患者。與專業眼科醫生給出的“金標準”相比，IDx-DR軟件自動檢測結果的敏感性為87.4%，特異性為89.5%。

　　在此之前，IDx公司還于2012年至2014年在美國開展了一項多中心隨機對照前瞻性臨床研究，用于比較IDx-DR軟件與眼科專家區分輕度及以下和中重度糖網的能力。該研究共納入5家臨床機構，入組600名18歲以上男女糖尿病患者。

　　此外，IDx公司近年來還在荷蘭開展了一項臨床研究工作，共入組1415名患者，糖網嚴重程度采用歐盟臨床判定準則，用于產品在歐盟的注冊申報。

　　四、參考借鑒意義

　　IDx-DR軟件的上市過程體現了美國FDA對于以深度學習為代表的新一代人工智能技術的監管思路：以臨床需要為導向，秉持風險控制原則，促進產品和技術創新。IDx-DR軟件預期供基層醫療機構非眼科專業的醫護人員使用，能夠有效解決美國糖網篩查資源不足的問題。同時，IDx-DR軟件僅用于一部分成年糖尿病患者輕度糖網癥狀的篩查，風險相對不高，盡管是全新產品仍可按二類器械進行管理，但上市批準主要基于臨床研究結果，并采取了必要的風險控制措施，如嚴格限定聯用眼科相機為拓普康NW400等。另外，IDx-DR軟件作為突破性產品，美國FDA與IDx公司進行了多次溝通交流，促進了產品上市進程。

　　糖網篩查是新一代人工智能技術在醫療器械領域的研究熱點之一，我國多家企業均已開發出相似產品并送檢，目前尚無企業提交產品申報注冊申請。相關企業一方面可以申請創新器械特別審批，一方面需要按照我國有關法規、指導原則的要求開展產品性能和臨床評價工作，并準備相應注冊申報資料。

來源：CMDE