發布日期：2018-04-12
在全球范圍內，乳腺癌是女性中最常見的癌癥【1】。乳腺癌的發病率在中國人群中逐年上升，現在年發病率已達到60/10萬以上，目前已成為我國女性發病率最高的惡性腫瘤，嚴重危害中國女性的身心健康。
PI3K/AKT信號通路在乳腺癌中存在廣泛的激活，尤其是PIK3CA，PIK3R1，PTEN，AKT等基因在乳腺癌中存在高頻突變（其中PIK3CA基因在大約36%的乳腺癌中存在突變），與乳腺癌發生、發展以及耐藥密切相關【2,3】。我們現有的乳腺癌多組學數據都來自于西方人群，針對中國乳腺癌人群中PI3K/AKT通路基因的突變及其功能卻無系統性、完整性研究。東西方人群在遺傳學和病源學上可能存在著較大的差異，所以有必要針對我國乳腺癌病人中PI3K信號通路的突變譜系開展系統的研究。
4月10日，復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科主任兼復旦大學腫瘤研究所所長邵志敏教授、胡欣副教授領銜的研究團隊在Nature Communications雜志上在線發表了題為“Characterization of PIK3CA and PIK3R1 somatic mutations in Chinese breast cancer patients”的研究論文，首次揭示了中國乳腺癌人群中PI3K/AKT信號的通路突變譜系特征，并采用自主開發的高通量篩選系統Recombination-based mutation barcoding （ReMB） ，對PI3K“功能性突變”進行了系統化解讀與鑒定。該工作對實施乳腺癌中PI3K基因功能性突變的“精準解讀”，進一步指導PI3K/AKT通路的“精準治療”具有重要的意義。
在最新的這項研究中，邵志敏教授團隊對基于復旦隊列的乳腺癌中PI3K/AKT信號通路基因（PIK3CA, PIK3R1, AKT1, AKT2, AKT3, PTEN, PDK1等）的突變進行靶向外顯子組測序，獲得了基于中國乳腺癌人群的該通路基因的突變譜系。
中國人群乳腺癌中PI3K/AKT信號通路突變圖譜
研究發現PIK3CA突變頻率最高（44%），與美國腫瘤和癌癥基因圖譜（TCGA）和腫瘤體細胞突變目錄（COSMIC）數據庫中西方人群類似；而PIK3R1的突變頻率（17%）則明顯高于西方人群。并且，PIK3CA和PIK3R1存在較高比例的多重突變（9%）。此外，該研究除了驗證到一些乳腺癌中的熱點突變，如PIK3CA E545K和H1047R以外，還發現了一批在中國乳腺癌人群中特有的新發突變。
基因突變在腫瘤中廣泛存在，有些突變（伴隨突變）不會影響基因的功能，而有些突變（功能性突變）則會決定腫瘤的進程與耐藥。目前，針對乳腺癌中PI3K基因突變的研究存缺乏系統的解讀，除了一些高頻突變（PIK3CA基因中E542K、E545K和H1047R）的功能較為明確之外，大多數低頻突變乃至新發現的突變的功能尚不明確。
ReMB功能性突變篩選系統
研究者綜合了復旦乳腺癌數據，TCGA數據庫和COSMIC數據庫中的信息，構建了目前涵蓋大部分已報道PIK3CA和PIK3R1基因突變的文庫。利用自主研發ReMB功能性突變篩選系統，針對PIK3CA和PIK3R1基因突變進行了系統化解讀與鑒定，發現了具有潛在致癌特性或化療耐藥特性的功能性突變。
研究還發現了一批低頻、罕見突變也具有重要生物學功能，如PIK3CA基因的 E39K，G1049R，N345I，N345K，M1043V、H1047T；PIK3R1基因的E160D、Q329L、D560Y等。這些突變與乳腺癌的惡性轉化，化療藥物多柔比星及PI3K通路抑制劑BKM120的耐藥密切相關。研究者還發現PIK3CA和PIK3R1的功能性突變大多位于二者的相互結合區域或者PIK3CA其他結構域與激酶域的相互結合區域，并發現PIK3CA和PIK3R1的功能性突變存在互斥關系，進而調控PI3K通路的活性。
綜上所述，該研究的重大發現在于其首次繪制出PI3K/AKT通路在中國乳腺癌人群的突變譜，并展示了乳腺腫瘤中驅動該通路活化的功能性突變。乳腺癌中，PI3K信號通路一方面調控了腫瘤的惡性轉化與耐藥，是乳腺癌治療成功與否的關鍵因素之一；另一方面，該通路也是乳腺癌治療中的重要靶點。該研究提供了針對每一個突變進行大規模功能性注釋的方案，實現了乳腺癌中PI3K功能性突變的精準解讀，能夠為臨床用藥以及藥物研發、臨床試驗設計提供更多的支持，對未來實施乳腺癌精準治療具有重要的轉化應用價值。
據悉，該論文的共同第一作者為陳力博士、楊柳博士和姚玲博士，邵志敏教授和胡欣副教授為共同通訊作者。
邵志敏教授簡介
博士生導師，長江學者特聘教授、復旦大學特聘教授以及國家杰出青年基金獲得者?，F任復旦大學腫瘤研究所長、乳腺癌研究所所長、復旦大學附屬腫瘤醫院大外科主任兼乳腺外科主任、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主委、中華醫學會腫瘤學分會副主任委員、第八屆亞洲乳腺癌協會主席以及 St. Gallen 乳腺癌大會專家團成員。長期從事乳腺癌的臨床和基礎研究，在臨床多學科綜合治療模式、個體化靶向治療的系統優化并推廣應用、臨床應用基礎研究以及基礎研究領域取得重大突破。在國內率先建立了乳腺癌診療規范和防治體系并廣泛推廣應用，患者總生存率、無瘤生存率均達到國際先進水平，注重患者生活質量的提高，取得了顯著的經濟、社會效益。在乳腺癌的分子分型、侵襲轉移、微環境與乳腺癌靶器官親嗜性轉移互動研究、腫瘤復發轉移調控網絡及預警體系的建立等研究均取得國際先進性研究成果與創新性發現，形成有特色的研究體系。近5年來以通訊作者發表在Nat Rev Cancer, Lancet Oncol, Nat Commun, Plos Genet及Cancer Res等雜志發表SCI論文80余篇，主編專著4 本。
胡欣副教授
2003年獲得復旦大學醫學學士學位；2008年獲得復旦大學醫學博士學位；2009至2012年在美國德州大學M.D.安德森癌癥中心遺傳系完成博士后研究。2012年起工作于復旦大學附屬腫瘤醫院，現任副研究員、碩士生導師。主要從事乳腺腫瘤基因組學、乳腺癌耐藥、高通量文庫篩選等方向的研究，主要成果發表在 Cell, Nature Commun, Hepatology, Cancer Res及JBC 等國際期刊。
參考文獻：
1、Torre, L. A. et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J. Clin. 65, 87–108 （2015）。
2、Liu, P. et al. oncogenic PIK3CA-driven mammary tumors frequently recur via PI3K pathway-dependent and PI3K pathway-independent mechanisms. Nat. Med. 17, 1116–1120 （2011）。
3、Fruman, D. A. & Rommel, C. PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 140–156 （2014）。
來源：BioArt
