發布日期：2018-04-12

　　一、當前的形勢

　　隨著現代醫療高新技術的發展和整合，研究人員將藥品、生物制品和醫療器械組合在起，開發出了一新形式醫療產品——藥械組合產品。比如；帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節育環（屬于器械），含抗菌、消炎藥品的創口貼、中藥外用貼敷類產品（屬于藥物）。

　　它既可以是藥品與醫療器械的結合，也可以是生物制品與醫療器械的結合，還可以是生物制品與藥品的結合，或者是藥品、生物制品、醫療器械三者的結合。類組合產品具有使治療安全、更有效，病人使用更方便或更舒適的“潛力”，可有效提升原本單一產品的效能。目前也是研發的熱點。

　　新技術的發展客觀上增加了一定的使用、管理風險，給產品監管、政策制定以及技術審評帶來了一定的挑戰，對這類產品該如何進行技術審評和有效的風險管理呢？

　　2004年的時候，國家食品藥品監督管理局就發布了規范性文件《關于藥品和醫療器械相結合產品注冊管理有關問題的通知》（國食藥監辦[2004]94號），其中明確規定：對于該類產品中由藥品起主要作用按照藥品申報，醫療器械器械起主要作用的時候，按照醫療器械來申報。

　　“文件似乎規定得很明確、很具體，但是現實情況是非常復雜的，部分藥物、生物制品、醫療器械相結合的產品常常難以確定哪種因素起主要作用，哪種因素起輔助作用，或者本身就不存在主要作用與輔助作用之分。再者，劃歸按藥品注冊管理的貼劑中，如果產品中附加了磁片或發熱體，又該如何分類？

　　鑒于問題如此之多，2009年出臺了新的通知《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（國食藥監辦[2009]16號），

　　第一，明確了藥械組合的定義：藥械組合產品系指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品。

　　第二，擬申報注冊的藥械組合產品，如該類產品尚未在中國獲準上市，申請人應當在申報注冊前，向國家食品藥品監督管理局行政受理服務中心申請產品屬性界定。

　　第三，明確了聯合審評模式。國家食品藥品監督管理局藥品審評中心與醫療器械技術審評中心建立協調機制。按照藥品申報注冊的藥械組合產品由藥品審評中心牽頭進行審評，需要聯合審評的，注冊申報資料中醫療器械部分轉交醫療器械技術審評中心同步進行審評；按照醫療器械注冊申報的藥械組合產品由醫療器械技術審評中心牽頭進行審評，需要聯合審評的，注冊申報資料中藥品部分轉交藥品審評中心同步進行審評。雙方分別完成審評工作，并出具審評結論，由牽頭單位進行匯總并做出總體評價，出具審評結論后轉入國家食品藥品監督管理局相應業務司進行行政審批。

　　二、目前已經分類界定的品種

　　2017年2月13日，CFDA公布關于藥械組合產品屬性界定結果的公告（第181號）。將自2009年以來分類界定的產品和批準的產品，進行了公告。分類界定85個，批準4個。

　　2017年3月2日，國家食品藥品監督管理總局行政受理服務大廳發布關于第二批藥械組合產品屬性界定結果的公告，共涉及10個產品的屬性界定結果。其中，界定結果屬于藥械組合產品的8個，非藥械組合產品2個。

　　2017年6月27日，國家食品藥品監督管理總局行政受理服務大廳發布關于第三批藥械組合產品屬性界定結果的公告（第190號），共涵蓋5家企業的9個產品。其中，以醫療器械為主的藥械組合產品共2個，以藥品為主的藥械組合產品共7個。

　　2018年1月2日，國家食品藥品監督管理總局發布《關于第四批藥械組合產品屬性界定結果的公告（第203號）》旨在引導申請人合理申報，現將第四批藥械組合產品屬性界定結果予以公告，10個產品。

　　2018年3月28日，國家食品藥品監督管理總局發布《關于第五批藥械組合產品屬性界定結果的公告》，公布了8項產品的界定結果。

　　三、如何進行注冊和申報，準備資料

　　3.1藥械組合產品的產品屬性界定程序和申報流程

　　3.1.1 藥械組合產品的產品屬性界定程序

　　國家食品藥品監督管理總局受理中心收到申請人關于藥械組合產品界定的申請后，發函和 產品屬性界定申請資料至藥品化妝品注冊管理司、 醫療器械注冊管理司、藥品審評中心、醫療器械 技術審評中心征求對該產品的屬性界定意見。當各部門對產品的屬性界定意見不一致時，由國家食品藥品監督管理總局受理中心召集藥品化妝品注冊管理司、醫療器械注冊管理司、藥品審評中心、醫療器械技術審評中心召開藥械組合產品屬性界定會。界定該產品是否屬于藥械組合產品，若屬于藥械組合產品則進一步界定是屬于藥品作用為主還是醫療器械作用為主的藥械組合產品。 最終的產品屬性界定結果，由國家食品藥品監督 管理總局受理中心以書面通知形式告知申請人。

　　3.1.2 藥械組合產品的申報流程

　　申請人根據產品屬性審定意見，向國家食品 藥品監督管理總局申報藥品或醫療器械注冊申請， 并在申請表中注明”藥械組合產品“。對于以藥品 作用為主的藥械組合產品，后續按藥品進行申報 受理，最終取得藥品注冊證；對于以醫療器械作 用為主的藥械組合產品（又稱”含藥醫療器械“）， 后續按醫療器械進行申報受理，最終取得醫療器 械注冊證。

　　國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心與 醫療器械技術審評中心建立協調機制。按照藥品申報注冊的藥械組合產品由藥品審評中心牽頭進行審評，需要聯合審評的，注冊申報資料中醫療 器械部分轉交醫療器械技術審評中心同步進行審 評；按照醫療器械注冊申報的藥械組合產品由醫 療器械技術審評中心牽頭進行審評。需要聯合審評的，注冊申報資料中藥品部分轉交藥品審評中 心同步進行審評。雙方分別完成審評工作，并出 具審評結論，由牽頭單位進行匯總并做出總體評 價，出具審評結論后轉入國家食品藥品監督管理總局相應業務司進行行政審批。

　　首次進口的藥械組合產品，未獲出口國（地 區）批準上市的，以及藥械組合產品中所含藥品 未獲我國注冊或未獲生產國（地區）批準上市的，均不予受理。

　　3.1.3業申請藥械組合產品屬性界定時提交的資料

　　組合產品屬性界定時， 提交以下資料（包括但不限于）：

　　（1）產品描述：應當包括產品名稱、組成及各組件（分）的用途、產品示意圖等。

　　（2）擬采用的使用說明書及標簽：至少包括產品的使用方法和條件、包裝方式、預期用途或 適用范圍、注意事項、禁忌癥、（累積）使用時限 等信息。

　　（3）產品技術報告：包括產品立題依據、研發資料和相關研究或測試結果等。

　　（4）藥械組合產品中藥品的名稱、供應商、上市證明、劑量、給藥途徑及與器械的組合方式等。

　　（5）產品的作用機制、主要作用方式及依據；詳細論證以器械為主還是以藥品為主，并提供詳 細支持和驗證性資料。

　　（6）境外產品應當提交該產品在出口國（地區）和已上市國（地區）的監管類型和類別。

　　（7）樣品。

　　（8）其他相關資料。

　　3.1.4藥械組合產品中器械部分的申報資料基本要求

　　藥械組合產品中器械部分除應符合《醫療器械監督管理條例》（國務院令第 650 號）、《醫療器械注冊管理辦法》（總局令第 4 號）等相關規定外，還應提交以下資料（包括但不限于）：

　　3.1.4.1產品技術要求

　　產品技術要求主要包括醫療器械成品的性能指標和檢驗方法。其中性能指標是指可進行客觀 判定的成品的功能性、安全性指標以及質量控制相關的其他指標，藥械組合產品中器械還應考慮其配合藥品部分使用時所需具備的特殊性能要求。

　　3.1.4.2產品技術資料

　　在藥械組合產品的技術資料部分，建議提交以下資料（包括但不限于）：

　　（1）藥械組合產品中器械部分的描述，建議明確以下信息：包括器械名稱、性能結構組成、示意圖、預期功能、與藥物的組合方式等。

　　（2）與藥物組合后，對器械部分的預期用途、安全有效性、穩定性等的影響或改變；該類產品含藥及不含藥的療效對比報告。

　　（3）生產工藝：生產者應根據藥物及器械的理化特性和藥物與器械的相互作用，制定合理的生產工藝、有效的質量控制措施及控制指標。

　　（4）原材料及終產品的質控要求。

　　（5）其他相關資料。

　　3.1.4.3藥品部分與器械部分的相互作用

　　建議申請人針對藥械組合產品中藥品部分與器械部分之間的潛在相互作用，考慮以下問題并提交相關技術資料：

　　（包括但不限于）

　　（1）藥品部分與器械部分組合方式的合理性。

　　（2）藥品部分與器械部分形成藥械組合產品時，與其單獨批準時的適應證、適用人群等相比是否發生改變。對于藥品部分，還應當考慮其配方、滅菌、病毒滅活、輸送方法、給藥途徑、釋放量和釋放型式、藥效、活性、體內過程及代謝產物等是否發生變化及帶來的影響；對于器械部分，還應當考慮其配合藥品部分使用時所需具備的特殊性能要求。

　　（3）藥品含量確定的依據，與單獨使用時相比其給藥劑量、安全閾值、局部和系統毒性等是否發生變化；器械對藥品的粘附/ 吸收是否會影 響實際給藥劑量。

　　（4）當用器械作為載體負載、儲存、輸送藥品時，或藥品作為器械涂層或加入到器械的原材料中時，藥品部分的穩定性、活性等是否發生變化；終產品的貯存、運輸等方面是否有特殊要求。

　　（5）器械原材料的可瀝濾物/ 浸提物、器械 的無活性降解物或生產過程殘留物是否影響藥品 部分，最終是否影響終產品的安全性；在藥械組合產品使用過程中，器械的作用（特別是與有能量激發的器械一起使用時）是否會改變藥品部分的性能特征。

　　（6）藥品部分對器械部分可能產生的影響。

來源：器械CRA之家