發布日期：2018-04-04

　　3月24日是世界防治結核病日。今年，世界衛生組織發布的主題為“發揮領導力，終結結核病”。其重點是讓所有人都可以在自己的工作或區域里發揮領導力，共同為終結結核病而努力。目前，即便不斷地有新型傳染病被發現，但在單一傳染性病原體造成的疾病中，結核病仍是繼艾滋病后的頭號殺手。

　　抗結核新藥和新方案研究現狀

　　聚焦三個新思路 探索縮短療程

　　抗結核新藥和新方案研究始終是結核病臨床研究的熱點，在過去六十多年里，結核病治療的歷程從鏈霉素單藥治療發展為以短程化療為核心的現代結核病控制策略，使有效遏制結核病蔓延，進而實現消滅結核病的宏偉藍圖成為可能。

　　更多新藥進入臨床研究管線

　　抗結核新藥的研究主要有以下3個思路：

　　研發全新作用機制的藥物 如作用于ATP酶的貝達喹啉，促進一氧化氮產生和抑制細胞壁合成的德拉馬尼，這兩種全新作用機制的抗結核新藥已經在完成Ⅱ期臨床試驗后先后在美國和歐盟上市。此外，ATP酶抑制劑Q203和硝基咪唑類化合物TBA-354目前也已進入Ⅰ期臨床試驗。

　　優化原有藥物的化學結構，以降低藥物不良反應和提高療效 利奈唑胺對耐多藥結核病具有良好效果，但在韓國的研究也發現高達82％的患者出現利奈唑胺相關的不良反應，并導致3例患者永久停藥。因此，從利奈唑胺類似物中篩選出高效、低不良反應的新藥受到研究者關注，目前利奈唑胺類似物Sutezolid（PNU-100480）已進入Ⅱ期臨床試驗。值得一提的是，由中國科學家自主研發的氯法齊明類似物TBI-166已進入Ⅰ期臨床試驗.

　　重新定位原有化合物的作用 如高劑量利福噴汀和高劑量利福平治療用于敏感肺結核縮短療程的研究都已啟動，期望抗結核的“老藥”能在結核病治療中發揮更大作用。

　　新方案嘗試縮短抗結核療程

　　縮短敏感肺結核療程的嘗試遇到挫折 以REMoxTB為代表的3個含喹諾酮方案治療敏感肺結核的臨床研究發現，4個月治療與6個月標準治療比較，復發率顯著升高。說明在目前條件下，對所有初治敏感肺結核療程縮短到4個月尚不可行，縮短敏感結核病的治療需要新思路或新藥物。

　　耐多藥結核病治療的探索結果使人興奮 耐多藥結核病的研究主要集中在兩個方面：（1）縮短耐多藥結核病的療程。WHO建議耐多藥結核病的療程長達20個月，但長療程服藥患者不易堅持。在孟加拉國的觀察性研究顯示9個月的短療程治療方案治愈率可以高達87.1％，此后尼日爾、喀麥隆等國的研究也有類似發現。（2）嘗試全療程口服抗結核藥物的新方案。二線注射劑是耐多藥結核病治療的基石，但長時間使用注射類藥物影響患者的依從性。在STREAM Ⅱ期的臨床試驗中，設計了全療程口服結核藥物的治療方案。此外，開普敦大學資助的NEXT項目、TB alliance資助的Nix-TB項目和STAND、UNITAID資助的 end TB都在探索全療程口服抗結核藥物治療耐多藥結核病。

　　終結結核病 基層醫療機構應有新作為

　　世界衛生組織發布的《2017年全球結核病報告》顯示：全球估計有1040萬結核新發病例；總計致死約170萬人，結核病仍是傳染病中的頭號殺手；中國結核新發病例在90萬例左右，患者發病數位居世界前三，防治形勢仍然十分嚴峻。

　　2017年,國務院在《“十三五”全國結核病防治規劃》中明確要求“全面推進結核病防治工作。2018年1月，國家衛計委正式宣布啟動實施中國2035年終結結核病行動。面對結核病防治新形勢、新任務、新要求，筆者以為，社區衛生服務中心和站點、鄉鎮衛生院和村衛生室等基層醫療機構應該著力做好以下幾個方面的工作：

　　要做好法律法規培訓，強化依法防控 《傳染病防治法》、《結核病防治管理辦法》是基層醫療機構及醫務人員開展結核病防控工作的根本遵循，要定期組織開展專題培訓，明確法定職責，落實防控措施，切實做到依法依規履職。

　　要做好專業知識學習，強化規范診療 新版《結核病分類》、《肺結核診斷》即將于2018年5月正式實施。在這兩項行業標準中，諸如將結核性胸膜炎納入肺結核分類、結核病分子生物學診斷等新提法、新技術需要基層醫務人員認真學習掌握，為規范開展診療服務做好知識更新和能力儲備。

　　要做好結核疫苗接種，強化人群覆蓋 有近百年歷史的卡介苗對結核性腦膜炎等重癥結核的預防仍具有重要意義，特別是對于結核高疫情的中國而言。作為減毒活疫苗，基層醫療機構在卡介苗接種中尤應注意接種方法、接種劑量、補種原則等工作規范，要重點關注轄區流動人群，實現適齡兒童卡介苗接種全覆蓋。

　　要做好疫情發現報告，強化規范處置 基層醫療機構要大力推動醫防結合，完善發現報告流程，細化獎懲措施，扎實開展疫情發現、報告、轉診、追蹤等各項工作。同時，還要在專業機構指導下認真做好社區學校、養老機構等特殊場所結核疫情及時規范處置。

　　要做好社區健康促進，強化知識普及 基層醫療機構要緊緊圍繞“結核病防治核心知識的宣傳和倡導”這一主線，針對轄區在校學生、老年人、結核病患者等不同目標人群，采取多種形式的宣傳手段，促進社區居民結核病防治意識的提高和行為習慣的改善。

　　要做好患者健康管理，強化隨訪服務 基層醫療機構要按照《國家基本公共衛生服務規范（第三版）》中“肺結核患者健康管理服務規范”的要求扎實開展患者隨訪管理服務，不斷提升面對面訪視率，努力提供有效衛生服務，在提高患者特別是耐藥患者的治療依從性的同時也要注重醫護人員自身感染防護。

　　要做好重點人群篩查，強化主動發現 作為轄區百姓“健康守門人”，基層醫療機構應準確評估轄區內結核高危群體，把結核病主動篩查與日常衛生服務結合起來，推動患者主動發現，如在HIV感染者隨訪，社區老年人、糖尿病患者健康管理中均可將癥狀詢問、胸片免費檢查等結核篩查服務納入其中。

　　要做好家醫簽約服務，強化全程關懷 肺結核患者是家庭醫生簽約服務的重點對象。全周期服務是基層衛生服務的一個重要特征，針對肺結核患者，家庭醫生團隊在其抗結核治療結束后也應定期開展健康隨訪、健康關懷，實現對非活動性患者結核病復發的有效監測。

　　黨的十九大報告已經吹響“實施健康中國戰略”的沖鋒號角。“2035年終結結核病”是國家向世界、向全體國民做出的一項莊重承諾。在這偉大的新時代，只要按照國家制定的方針政策“擼起袖子加油干”，基層醫療單位和廣大基層醫務工作者在預防控制結核病這一古老而又常見的重大傳染病的偉大征程中必將實現新作為，作出新貢獻。

　　分子生物學技術

　　在結核病診斷中的合理應用

　　結核病仍是全球面臨的重大公共衛生問題。WHO終止結核病的戰略，要求對結核病進行早期診斷和統一的藥物敏感性試驗，實驗室快速準確的診斷是扭轉目前全球嚴峻結核病疫情的關鍵所在。

　　結核菌獨特的生長特性和結構導致其成為一種臨床常規微生物檢測方法較難檢出和鑒定的細菌，而依據核酸擴增技術為基礎的多種分子生物學診斷方法在結核菌檢出率方面顯示出了涂片抗酸染色、培養難以媲美的優勢。例如，WHO推薦在結核高負擔國家使用的以熒光定量PCR為基礎的gene Xpert，以及環介導等溫擴增、恒溫擴增等。

　　早在2008年，美國便在結核病診治指南中提出，核酸擴增可作為結核病的確診實驗，建議臨床疑似結核或需要排除結核的患者、需要確定治療方案的患者以及急需采用防控措施的患者至少留取一份標本進行核酸擴增檢測。經過多年的探索，我國2017年發布的新版“結核病分類和診斷標準”中也肯定了分子生物學技術在結核病診斷中的地位。

　　在診斷肺結核方面，因分子生物學方法具有快速、敏感、特異的特點，在保證足夠標本的前提下，核酸擴增檢測應聯合抗酸染色作為疑似結核病的快速常規檢測工作。當涂片抗酸染色與核酸擴增檢測均為陽性時，臨床醫生不需等待結核菌培養結果，應立即給予抗結核治療。當核酸擴增檢測陽性而抗酸染色陰性時，需要醫生結合患者的其他臨床資料決定是否抗結核治療，或者進行其他實驗，或再次復檢核酸擴增情況。當抗酸染色陽性而核酸擴增檢測陰性時，首先需要了解是否存在抑制物，比如肝素抗凝劑、核酸酶等，若存在抑制物則會引起假陰性的結果；若無抑制物則需復檢抗酸染色，若抗酸染色仍為陽性則應考慮非結核分枝桿菌感染。當核酸檢測和抗酸染色均為陰性時需要結合臨床進一步排除結核可能。

　　值得注意的是，眾多研究結果顯示，核酸擴增技術檢測呼吸道標本（包括痰、支氣管肺泡灌洗液）具有很高的敏感性和特異性，但對非呼吸道標本的檢測卻存在明顯的局限性，如第一代gene Xpert檢測胸腔積液診斷結核性胸膜炎的敏感性不足50%。因此，盡管結核菌培養仍是結核病實驗室診斷的金標準，但肺外結核需要結合臨床、病理、免疫等。

　　有創診療措施

　　在結核病診治中的合理應用

　　在結核病的臨床診療過程中，為了明確診斷，對于疑難病例會采用一些具有一定創傷性的診斷操作，治療中也會采用一些有創性的操作，這些有創操作使患者獲得了及時的診治。

　　但是，有創性診療措施在結核病診治中也具有一定的風險，而如何合理規范的應用這些有創措施，避免給患者帶來不必要的損害，則是臨床工作中應該十分注重的地方。

　　呼吸內鏡在結核病中的合理應用

 　呼吸內鏡目前廣泛應用于結核病的診斷和治療。常規支氣管鏡檢查可獲取活檢、刷檢及灌洗等標本，進行抗酸桿菌微生物學等相關化驗檢測，與分子生物學檢測新方法結合可以大大提高診斷率，是肺結核尤其是菌陰肺結核診斷及與多種肺部疾病鑒別診斷必不可少的檢查措施。支氣管鏡檢查可直接觀察到氣管、支氣管內結核病灶，并判斷其類型、部位、范圍、嚴重程度，為下一步治療做好準備。支氣管鏡檢查的禁忌證為一般情況極差、嚴重的通/換氣功能障礙、嚴重的心血管疾患及出凝血異常。并發癥主要有聲帶損傷、咳嗽、出血、低氧血癥、心律失常等，偶有氣胸、喉頭水腫等。

　　支氣管結核因其疾病特點，容易發生狹窄、扭曲變形，甚至閉鎖，應及時進行球囊擴張術。球囊擴張時應選擇適當大小的球囊，操作時壓力應逐漸增加，密切觀察，一般需要反復進行，并與其它介入方法聯合使用。并發癥為出血、胸痛、氣胸或縱隔氣腫、氣管-胸膜瘺等并發癥，嚴重者導致氣道大出血。反復行支氣管鏡下球囊擴張等治療，會造成患者身心、經濟上的負擔，應認真權衡利弊，根據氣道恢復情況合理安排操作，更加符合衛生經濟學、倫理學要求。

　　在全身抗結核化學治療基礎上，針對各類型氣管支氣管結核，聯合應用球囊擴張術、熱消融術、冷凍消融術、支架置入術等介入治療術仍是目前臨床上介入治療氣管支氣管結核等良性中心氣道狹窄多采用方法。至于以上措施具體選擇實施，均應針對患者氣管支氣管病變不同情況及不同階段，具體問題具體分析。介入治療措施的選擇均應符合社會經濟學及醫學倫理學的要求，必須明確患者是否具有所選擇介入治療的適應證及禁忌證。

　　影像引導下的穿刺/活檢

　　CT引導下經皮肺穿刺活檢術創傷相對小、確診率高、安全性較好，在肺部病變診斷中具有較大的應用價值，是對肺部周邊疑難病灶進行診斷的主要手段之一。 超聲引導下經皮肺穿刺活檢因其簡單易行、實時直觀、并發癥少，且不受電離輻射等優點，超聲引導下肺周圍型病變的穿刺活檢技術近年來臨床廣泛開展，已得到廣泛認可。超聲造影可進一步提高超聲引導下穿刺的安全性和成功率。超聲可視的胸部病變，行超聲引導下的穿刺活檢較CT 更加可靠。超聲造影也有助于淋巴結的穿刺操作，有助于進一步提高淋巴結結核穿刺活檢的診斷價值。

　　胸腔穿刺/置管術及內科胸腔鏡的合理應用

　　胸腔穿刺/置管術常規應用于胸腔積液患者，大部分結核性胸膜炎患者可明確診斷。對于不明原因胸腔積液常規檢查不能明確者，需考慮行胸腔鏡檢查進一步明確。近幾年來，半硬質胸腔鏡（又稱“內科胸腔鏡”）的應用對胸腔疑難病例診斷具有重要的價值，胸腔鏡檢查可直視胸膜病變部位改變，對病變有初步印象，同時可準確獲取病變標本，創傷小，并發癥少，在胸腔積液及疑難胸膜疾病臨床診斷中發揮越來越重要的作用。對于包裹性胸腔積液患者，也可通過胸腔鏡利用活檢鉗夾取胸腔內纖維素樣組織，使分隔包裹的腔隙連通，再置入胸腔閉式引流管，便于沖洗和吸引，有利于炎癥的控制，可以縮短病程，減少胸膜粘連和肥厚，治療結核性包裹性胸膜炎療效確切、安全、損傷小，并發癥少，可作為治療結核性包裹性胸膜炎的首選方法。

　　綜上所述，對于肺結核、支氣管結核、結核性胸膜炎及包裹性胸腔積液患者，應根據患者結核病的不同階段，根據具體情況選擇適當的有創診斷及治療性操作措施。應嚴格按照有創操作規范進行，術前做好患者宣教及全面評估，操作過程中及結束后均應注意密切觀察患者病情變化，異常情況及時處理，術后向患者及家屬詳細交代注意事項，預防并發癥的發生，認真記錄操作過程及病情變化，確保患者安全。

　　來源：段鴻飛 羅興能 彭麗 劉典 沙巍 徐金富·①抗結核新藥和新方案研究現狀②終結結核病 基層醫療機構應有新作為③分子生物學技術在結核病診斷中的合理應用④有創診療措施在結核病診治中的合理應用，[541].醫師報,2018-3-22（19、20、21）

來源：醫師報