發布日期：2018-04-03

　　細菌細胞壁是保護細菌免遭外部襲擊的 “砌體”，也一直是藥物治療的誘人靶標。現代醫學中，一些最可靠的抗生素消除有害細菌的機制就是通過破壞構建這種保護性細胞壁的蛋白。

圖片來源：Janet Iwasa/Harvard Medical School

　　近日，哈佛大學的科學家報告稱，他們發現細胞壁有一個被忽視的弱點：一類造壁蛋白顯示出一個空腔，這一空腔或可被抗生素靶向。相關結果于3月28日被發表在Nature雜志上。論文的通訊作者是哈佛醫學院生物化學和分子藥理學副教授、高級研究員Andrew Kruse。

　　2016年，該研究小組發現，一個調節細胞分裂和細胞形狀的蛋白家族（即SEDS）有一種構建細菌細胞壁的技能。不過，由于科學家們對它們的分子結構知之甚少，因此一直沒有任何攻擊這類蛋白的方法。現在，這項新發現預示著SEDS在灰色地帶享受的保護可能很快就會消失了。

　　發現空腔

　　哈佛大學的科學家們表示，他們擴展了早期的研究，確定了原始的SEDS蛋白RodA是肽聚糖聚合酶，同時，他們指出了RodA的一個弱點。

　　文章作者寫道：“我們報道了嗜熱棲熱菌（Thermus thermophilus）RodA的晶體結構，分辨率為2.9 Å，該結構揭示了具有大的細胞外環的十次跨膜折疊，其中一個部分是無序的。此外，RodA在跨膜區含有高度保守的空腔，使人聯想到跨膜受體中的配體結合位點。”

　　這個空腔吸引了科學家的注意，因為它面向蛋白質的外表面。腔體的大小和形狀，以及它可以從外部進入的事實，使它成為一個特別吸引人的藥物靶點。哈佛醫學院微生物學和免疫生物學教授、論文合著者之一David Rudner博士說：“令我們興奮的是，該蛋白質有‘一個相當分散的口袋’（空腔），看起來很容易被一種藥物有效地靶向，這種藥物會與它結合并干擾蛋白質完成工作的能力。”

　　實驗驗證

　　在一系列的實驗中，研究人員改變了兩種細菌的RodA結構，這兩種細菌是構成大多數致病細菌的教科書級代表。一種是大腸桿菌，它屬于革蘭氏陰性菌，具有雙細胞膜，因其在微生物學中對染色試驗的反應而得名。另一種是枯草芽孢桿菌，一種屬于革蘭氏陽性菌的單膜生物。

　　誘變實驗表明，該空腔的擾動在體外和體內都消除了RodA功能，表明該空腔是催化必需的。當研究人員對兩種細菌RodA的空腔結構進行了輕微的改變時，蛋白質就失去了工作能力。RodA結構被破壞的大腸桿菌和枯草芽孢桿菌細胞迅速擴大且變成畸形，最終破裂并泄漏其內容物。

　　研究意義

　　Andrew Kruse指出：“我們的最新發現揭示了RodA的分子結構，并確定了新抗菌藥物可以結合并破壞其工作的靶點。”

　　Nature文章的作者們總結道：“高度的序列保守性、對突變的耐受性和中心腔周圍殘基的催化重要性證實了RodA蛋白的空腔在肽聚糖聚合中具有關鍵作用，這也將使其成為抗生素開發的主要靶標。”

　　參考資料:

Antibiotics May Have New Way to Tear Down Bacterial Walls

來源：生物探索