發(fā)布日期：2018-03-21
浸泡在生物反應(yīng)器營養(yǎng)液中的迷你心臟
沿著針頭，17種不同的藥物進(jìn)入17顆跳動的心臟。人類心肌組織或平靜，或因強刺激而急劇擴張收縮，流經(jīng)心臟的電流失去了穩(wěn)定——這意味著心臟主人因心臟病身亡。
主導(dǎo)這一切的凱文·科斯塔博士和同事根本不知道這些藥物是什么，會不會引發(fā)可怕的結(jié)果，他們只是注射、觀察、記錄結(jié)果。
這不是草菅人命，科斯塔的實驗室里沒有死亡，只有電流、數(shù)據(jù)和細(xì)胞的快速生長。作為再心生物科技公司(Novoheart)的首席科學(xué)家，科斯塔帶領(lǐng)團隊培育出人工迷你心臟，原材料是人類心肌組織，成品能如真實心臟一般跳動，僅有拇指大小。
它們還遠(yuǎn)不能成為人類心臟的替代品，卻可以為延續(xù)人的心跳發(fā)揮重大作用。該團隊的近期目標(biāo)是，為治療心臟疾病的藥品提供實驗對象。
塔夫茨藥物研發(fā)中心2013年的研究報告顯示，每種獲得FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)上市的新藥平均花費25.58億美元，近一半的錢花在同期研發(fā)的失敗產(chǎn)品上。不少藥品通過了層層測試，最終倒在生物實驗階段。
“既然要失敗，就要早點失敗。”科斯塔說。如果實驗結(jié)果能準(zhǔn)確預(yù)言被試新藥的不良反應(yīng)，迷你心臟將幫助那些注定會失敗的產(chǎn)品收到痛快的判決，為更有希望的產(chǎn)品讓道。
一滴血“種”出一顆“心”
向科斯塔團隊提供藥物的企業(yè)公布了17種藥物的身份，將它們針對真實病人和迷你心臟的測試結(jié)果進(jìn)行比對。
發(fā)布結(jié)果的過程像一場綜藝節(jié)目，通過網(wǎng)絡(luò)視頻通話，分為三組現(xiàn)場“揭曉答案”。第一組，全對。第二組，全對。第三組，錯了兩個。
在科斯塔位于香港的實驗室里，“果凍”罐林立陳列。這些生物反應(yīng)器中的半凝固膠體是培養(yǎng)液，能提供養(yǎng)分并保證酸堿平衡。罐子連接著導(dǎo)管，培養(yǎng)液通過導(dǎo)管傳輸。
迷你心臟就在這些罐子里跳動，像一只只中空的白色桃子。科斯塔團隊有時會叫它們“罐裝心臟”。心跳此起彼伏，每一只“桃子”都有專門的監(jiān)控紀(jì)錄儀，脈搏曲線在屏幕上規(guī)律波動。
“創(chuàng)造一顆這樣的心臟，我們只需要一滴血。”Novoheart首席執(zhí)行官李登偉說。
在電子顯微鏡下，一滴人類血液就是一個廣場。圓的、扁的、活潑的、沉靜的細(xì)胞在其中漫游碰撞。李登偉要尋找的PBM（外周血單個核細(xì)胞），是一種細(xì)胞核圓滾滾的血液系統(tǒng)細(xì)胞。經(jīng)過“重新編程”，它能變身為iPS（誘導(dǎo)性萬能干細(xì)胞），是一顆蘊含生命的種子。
iPS是現(xiàn)代免疫學(xué)的明星，戲路寬，能化身多種人體細(xì)胞，衍生成各類組織，如神經(jīng)元、腎和視網(wǎng)膜。日本科學(xué)家山中伸彌因為利用轉(zhuǎn)錄因子成功誘導(dǎo)iPS獲得了2012年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。
在科斯塔的實驗室里，生物化學(xué)誘導(dǎo)劑指揮iPS成長為大片纖長而有力的心肌細(xì)胞——人類心臟最主要的材料。
同時被培育出的還有重要的組織細(xì)胞，如“成纖維組織細(xì)胞”。科斯塔在此前的研究中曾忽略了它，結(jié)果遭遇失敗。沒有這些細(xì)胞支撐，人造心臟根本不成形。
接著，科斯塔和同事將培育出的細(xì)胞和水凝膠混合在一起，注入特別設(shè)計的生物反應(yīng)器。這只玻璃罐中有模具，造型可以定制。
在接下來的數(shù)天里，心肌細(xì)胞三兩抱團，連綴生長，最終結(jié)出果實：一個能夠跳動的中空腔室。它比拳頭大小的人類心臟小多了，跳動能力是正常人類心肌的十分之一。
從本科生到博士后，科斯塔一直從事生物醫(yī)學(xué)工程研究，最初的研究對象是肺。和他感情深厚的祖父因心臟病去世后，他轉(zhuǎn)向心臟研究。在哥倫比亞大學(xué)任副教授時，他嘗試用老鼠的干細(xì)胞在培養(yǎng)皿中“種植”一顆鼠心。
在一次實驗中，他好不容易培養(yǎng)出的心臟底部出現(xiàn)一個肉眼可見的小洞。“完了！”在沮喪中，他往這顆有明顯缺陷的心臟內(nèi)注射了一點紅色染色劑。幾秒鐘后，一朵一朵的紅云從破洞里有節(jié)奏地飄出來——這顆心臟在輕微地跳動，擠壓著染料往外跑。
經(jīng)過反復(fù)實驗，他最終獲得了一顆能跳動的老鼠心。2009年，李登偉找到了科斯塔：我們來做一顆“人心”吧。
香港大學(xué)教授李登偉一直是干細(xì)胞技術(shù)的積極鼓吹者。這位華人生物學(xué)家年輕時曾游學(xué)美國、澳大利亞。2007年，iPS技術(shù)在科學(xué)界展露頭腳，他開始尋找合作伙伴，科斯塔是他美國霍普金斯大學(xué)的校友。
來自紐約西奈山醫(yī)學(xué)院、加利福尼亞大學(xué)、瑞典卡羅琳斯卡大學(xué)等高校的科學(xué)家組成了國際團隊。當(dāng)心肌收縮的影像在倫敦的顯示屏上被放大觀察時，中國研究生正在紐約將混合物緩緩注入粉紅色的凝膠。
迷你心臟
跳動的大野心
李登偉想要的是一顆“具備人類心臟基本功能”的迷你心臟。
也就是說，這顆心臟既要能跳動，還要能模仿人類心臟的電流傳導(dǎo)，讓心肌纖維能隨著電流收縮。
同時，這支團隊暫時不想制造出一個與真實人類心臟大小完全一致的仿制品。小，“方便大量生產(chǎn)、培養(yǎng)和測試”。
團隊設(shè)計出這顆心的模樣：一個“能夠跳動并推動液體”的三維室腔。它基于人類心室設(shè)計，舍棄了兩個心室和兩個心房的天然組合，是一個“單間”。
科斯塔團隊認(rèn)為，他們造出了世界上首例三維人工心臟。此前在實驗室里誕生的心肌組織結(jié)構(gòu)大多是二維的，僅有一層細(xì)胞，談不上結(jié)構(gòu)。
心肌組織具備跳動的能力，給予它動力的則是電。電極被放進(jìn)生物反應(yīng)器的營養(yǎng)液中，模仿人體內(nèi)的生物電，迷你心臟根據(jù)電流的頻率跳動，“低頻率象征平靜狀態(tài)，高頻率跳動可以模仿緊張或者運動狀態(tài)”。電流失常則是心臟毒性的表現(xiàn)。
被注射進(jìn)心臟的液體會改變心臟的規(guī)律跳動。如果是腎上腺素，這顆心會撲通狂跳，仿佛真的人心在主人見到愛人或遭遇危險時表現(xiàn)出的那樣。
觀測到心臟電流紊亂意味著心臟毒性的存在。使心臟不適的藥品通常會引發(fā)混亂的電流。
能被觀察到的不僅是心肌組織伸展收縮的強弱。電流、壓力、容積同樣被電腦記錄，“每個組織的可測試參數(shù)有數(shù)十個”。實驗室里，每分鐘都在產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)。
李登偉很看好罐裝心臟的前景。他認(rèn)為它們“絕對有助于替代和減少動物實驗”。“動物的心臟和人類有很多不同，所以動物測試往往無法可靠地預(yù)測藥物反應(yīng)。相比之下，人類心肌組織能更有效地仿真人類心臟。”這些人工心臟還不受倫理爭議的困擾。
隨著醫(yī)療個性化趨勢的蔓延，這支團隊希望使用更多個體的血液量身定做心臟進(jìn)行測試，從而理解某一類人群的疾病共同點，為個別病人挑選最佳治療方案。李登偉還認(rèn)為，未來每個人都能擁有“定制的專用心臟”。
Novoheart實驗室工作人員正在觀察迷你心臟
市場的反應(yīng)略顯平淡
在英國廣播公司的訪談節(jié)目中，李登偉被主持人反復(fù)追問：我們離你說的那個未來還有多遠(yuǎn)？你能不能給我一個時間表？
這是李登偉接受的諸多主流媒體采訪之一。公眾對人工心臟表現(xiàn)出極大興趣，暢想它們優(yōu)化甚至取代動物實驗和人體實驗的可能性。
這些心臟的強大對手是“器官芯片”。這是一種以亞微米為單位計算大小的細(xì)胞芯片，能對各種刺激作出系統(tǒng)性反應(yīng)。和罐裝心臟一樣，它也是基于干細(xì)胞被培植出來的。今年1月，哈佛大學(xué)的韋斯生物工程研究基金會發(fā)表了論文，推出了一種由心肌組織構(gòu)造的芯片。
市場的反應(yīng)略顯平淡。2016年9月，Novoheart在加拿大多倫多創(chuàng)業(yè)板上市。這是一只股價最高時不超過1.5加元的低價股，3年來股價下降趨勢明顯，本月每股價格在0.5加元上下浮動。
與此同時，F(xiàn)DA尚未透露認(rèn)可“合成簡化器官”檢測藥物的準(zhǔn)確性，以及將其作為病理毒性檢測替代措施的意向。
李登偉再三強調(diào)，Novoheart現(xiàn)階段的主要目的是在動物實驗前為新藥提供優(yōu)化的篩選選擇，并不想取而代之。這只團隊要做的還有很多，接下來是進(jìn)一步豐富和強化這顆小小心臟的功能，使其更接近真實。
“一開始大藥企都很懷疑，反復(fù)詢問我們（迷你心臟和真實心臟）的物理聯(lián)系，預(yù)測的準(zhǔn)確性。現(xiàn)在他們只想知道，你們的轉(zhuǎn)折點在哪兒？”“我們把藥交給你，多久能給我們結(jié)果？”
罐裝心臟和它的對手共同屬于一個更遙遠(yuǎn)的、人工合成人體器官的未來。實驗室里種植的器官將作為人體實驗的替代品，刺激新藥快速發(fā)展。而人工心臟的替代品則可能拯救如科斯塔祖父那樣的心臟病患者的生命。根據(jù)美國疾控中心2016年的數(shù)據(jù)，心臟病仍是全球人口健康的頭號敵人。
最終，李登偉在訪談中帶著亞洲人的謙遜微笑，謹(jǐn)慎地說：“我只能說在不太久的將來吧。”
來源：中青在線
