發布日期：2018-03-20

　　你知道嗎？在你我身體住著一群群我們肉眼看不到的微生物，而它們不單單只是寄住，它們也為我們的身體健康貢獻良多。

目前許多研究顯示，這些居住在人體的共生微生物群對于健康的重要性，特別是提供協助宿主免疫防御系統，進行免疫調節。這些正常菌群不但不會對人體造成傷害，往往還與人體存在互惠關系。例如，腸道中的共生菌不但可以幫助消化、代謝藥物，甚至合成維生素。

　　已經有愈來愈多的團隊投入共生微生物群的研究，試圖了解微生物之間，或是宿主與微生物之間的相互關系，以厘清共生微生物在人體生物學中所扮演的角色。

　　最近，科學家們又發現了微生物的一個新功能：抑制腫瘤生長。

　　加州大學圣迭戈分校（University of California, San Diego）的 Richard L. Gallo 研究團隊發表在 Science Advances 期刊的文章中表示，由人體皮膚上常見的表皮葡萄球菌分泌的一種物質，能夠有效抑制腫瘤生長，有望成為預防皮膚癌的特效藥。

　　這種物質名為 “6-N-hydroxyaminopurine” (6-HAP)，是一種類似抗生素、可以抑制微生物生長的抗菌分子。

　　其實，不光光是腸道，我們的皮膚上也共生了各式各樣的微生物菌種。例如主要的表皮葡萄球菌和人葡萄球菌，以及出現在生病皮膚上的金黃色葡萄球菌等等。

　　我們的皮膚也和這些微生物群有著許多交互作用，皮膚表面的濕度、溫度、酸鹼值，以及人體自己制造的抗菌分子等等環境因子，都會影響這些微生物的生長，而這些微生物同時也分泌不同的化學物質，以維持或是破壞皮膚的平衡。

　　盡管微生物與宿主皮膚功能的交互機制尚未完全被了解，但是在這次的成果中，科學家們仍然收獲了意想不到的發現。

　　意外的發現

　　Gallo 團隊一直以來都在研究這群在人體皮膚上共生的葡萄球菌們，試圖理解它們的共生型態，分析它們如何影響皮膚健康。

　　在一次實驗中，他們從健康人體皮膚分離出不同的葡萄菌菌種，并針對這些菌種的抗菌活性進行了檢驗。然后，團隊驚喜地發現，獨特的表皮葡萄球菌菌株居然能夠分泌出抗菌物質 6-HAP。更重要的是，這種抗菌物質竟然能夠對抗導致咽喉炎及猩紅熱的 A 型鏈球菌，抑制 A 型鏈球菌的生長，且劑量愈多，抑制效果愈好。

　　6-HAP 這個新發現，充分體現了微生物對維護人體健康的重要性。

　　具體而言，6-HAP 的抗菌機制類似于抗生素，而抗生素殺菌的機制可大致分為四種，包括抑制或調控參與細菌細胞壁的生成、DNA 代謝與修補、蛋白質合成的酵素活性，以及直接破壞細菌的細胞壁。

　　當研究人員檢驗 6-HAP 的抗菌機制時，他們發現， 6-HAP 的分子型態與 DNA 的重要成分之一——腺嘌呤——的結構類似。也正是由于形態類似，6-HAP容易被細胞誤認為自己的DNA來使用，這就導致了細胞最終無法形成正確的 DNA 結構。而當 DNA 無法被復制時，細胞便無法繼續生長及增生。

　　就像當你想買高筋面粉，但誤認標簽而買到低筋面粉，最后連饅頭也做不出來了。

　　實驗數據也證明，6-HAP 確實能夠抑制 DNA 的復制。這項結果無疑提供了另一種阻止癌細胞生長復制的途徑。

　　癌細胞與正常細胞不同，其控制細胞分裂的機制失常，造成癌細胞無限生長，侵犯周遭正常組織，甚至透過血液或淋巴循環系統，轉移到身體其他部位。癌癥的藥物治療方法，不外乎是通過干擾細胞生長周期，設法讓癌細胞停止復制分裂，阻擋癌細胞繼續蔓延擴張。6-HAP 具有阻礙 DNA 復制的潛能，恰巧符合癌癥藥物原則。

　　令人興奮的是，當研究人員分析不同腫瘤細胞株，包括黑色素瘤與淋巴瘤等癌細胞的 DNA 合成速率時，發現 6-HAP 也能阻礙這些腫瘤細胞的 DNA 合成，抑制腫瘤細胞繼續復制增生。

　　6-HAP 就像其他用以治療血液惡性疾病及實體腫瘤的藥物一樣，通過干擾細胞生長復制過程，遏止細胞生長，進而阻擋不同種類癌癥細胞的增殖。

　　但 6-HAP 的好處還不僅限于上述情況。

　　這名“猛將”只殺癌細胞！

　　理論上，6-HAP 會對所有細胞作用，無論是癌細胞或正常細胞，都會被殺死。

　　然而，實驗證明，6-HAP 并不會抑制健康皮膚細胞的生長，也就是說健康細胞能夠存活下來，只有癌細胞會被殺死。

　　這其實也是很合理的結果，因為分泌 6-HAP 的表皮葡萄球菌，或是與表皮葡萄球菌和平共生的健康人體，必須具有對 6-HAP 的抵抗力，否則 6-HAP 就像是雙面刃一樣，傷了敵人也傷了自己。

　　研究人員推測，正常細胞可以代謝掉 6-HAP，所以 6-HAP 對正常細胞沒有作用，而癌細胞缺乏代謝 6-HAP 的機制，使 6-HAP 只能對癌細胞造成毒性。

　　為了更進一步了解，研究人員發現，正常的皮膚細胞擁有比較多一種叫做 mARC (mitochondrial amidoxime reducing components) 的酵素，能夠將 6-HAP 轉化為能被細胞利用的腺嘌呤，進而消除 6-HAP 的細胞毒性，使細胞能夠繼續合成 DNA，進行生長與復制。

　　為了證明這一猜想，研究人員抑制了正常細胞 mARC 的基因表現，使正常細胞變得與癌細胞一樣，缺乏能代謝掉 6-HAP 的酵素。結果是，此舉的確降低了正常細胞的存活率，證明了 6-HAP 對細胞的毒性取決于細胞本身是否能代謝掉 6-HAP。

　　由于癌癥細胞缺乏使 6-HAP 失去毒性的能力，因此 6-HAP 對癌癥細胞具有特異性。利用這個特點， 6-HAP 未來可望發展為癌癥靶向治療方法。

　　最后，為了要試驗 6-HAP 的安全性，以及抗癌效果能否應用在生物體上，研究人員將 6-HAP 注射進健康小鼠體內后，小鼠的體重、血球數量、肝功能皆無顯著改變，因此被認為是安全無毒的。

　　而當注射 6-HAP 到得到黑色素瘤的小鼠體內后，相較于沒有接受 6-HAP 注射的小鼠，其惡性腫瘤大小減少了超過六成。這些實驗都證明 6-HAP 是安全且有效的抗癌物質。

　　既然 6-HAP 如此大有可為，我們能運用在哪種癌癥上呢？

　　由于 6-HAP 是從人體皮膚上的共生微生物所制造分離出來的，研究人員推測 ，6-HAP 能保護宿主，免于皮膚癌的形成。

　　研究人員在兩組無毛的健康小鼠背上，涂抹與一般人體皮膚含量相當的菌株培養液，一組為能制造 6-HAP 的表皮葡萄球菌，另一組則無法制造 6-HAP，同時將兩組小鼠暴露于高強度的紫外線下。

　　他們發現，沒有 6-HAP 保護的小鼠，腫瘤的發病率與數量都很高，而受到 6-HAP 保護的小鼠，發病率與數量明顯較低。

　　仍需更多研究

　　然而，6-HAP 確切的機制仍有待驗證，目前也尚未證實 6-HAP 對皮膚以外的細胞沒有毒性，未來還需要更多研究來確定治療效果。但微生物與人類之間的相互作用確實為我們打開了無數大門。

　　過去有其他研究結果表示，當微生物群相改變，便有可能促使癌癥發生。此概念與這次的研究結果相似，由于與人體共生的微生物具有抑制腫瘤生長的潛力，提供天然保護作用，所以當微生物生態失衡時，人體便會失去此種保護機制，從而面臨健康風險。

　　其實，早在 2010 年，Gallo 團隊已經證實，某些葡萄球菌菌種會制造能與宿主產生的抗菌素合作的蛋白質，共同保護宿主對抗感染性病原體，例如表皮葡萄球菌所制造的 phenol-soluble modulins 能夠特異性的殺死金黃色葡萄球菌或是 A 型鏈球菌。

　　也有更多的研究顯示，某些與人體共生的葡萄球菌能夠藉由削弱發炎反應、促進皮膚免疫 T 細胞的生長、增加抗菌素的分泌等等機制，協助宿主的免疫防御系統。

　　另外，在 2017 年，Gallo 團隊分析異位性皮膚炎病人的微生物群相時，發現缺乏能合成不同抗菌素的有益葡萄球菌的病人，較容易受到金黃色葡萄球菌的感染，使病情加重。而人體臨床試驗也看到，當重新導入這些有益菌種，能直接減少金黃色葡萄球菌菌落生成。

　　這些發現暗示了微生物菌落能夠幫助宿主防衛，包括抑制腫瘤生長。未來希望這項突破性的研究發現，可以應用在人類臨床試驗上，期望有更多的研究能幫助了解微生物與人體的共生系統，并帶來醫療上的應用。

參考：

http://advances.sciencemag.org/content/4/2/eaao4502

http://stm.sciencemag.org/content/9/397/eaal4651

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X15345486

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0008557

來源：DeepTech深科技