作者：知行發布日期：2018-03-19
CAR-T療法距離實體瘤治療還有很遠的距離，TCR-T療治又在實體瘤中取得進步。
近日，Adaptimmune宣布其TCR-T細胞療法在治療實體瘤-黏液樣/圓細胞型脂肪肉瘤(MRCLS)中表現出應答，在接受治療的4例患者中有3例表現出應答（2例已確定、1例待確定），而在此之前2017年Adaptimmune就宣布其NY-ESO SPEAR T細胞療法在滑膜肉瘤治療中的緩解率高達50%。
在2018年3月15日數據公布當天，Adaptimmune的股價上漲20%，由此可見人們對TCR-T細胞療法治療多種實體瘤寄予厚望。
2017年兩款CAR-T療法（「Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy，嵌合抗原受體T細胞療法」，Kymriah和Yescarta）相繼獲批上市，給眾多的腫瘤患者帶來了希望，然而這兩款CAR-T療法僅僅針對血液腫瘤，雖也有CAR-T治療實體瘤的成功案例，但總體來講實體瘤復雜的腫瘤微環境、理想靶點的缺失等使得CAR-T療法顯得任重而道遠。
而與CAR-T療法類似的TCR-T（T細胞受體嵌合型T細胞）療法已在實體瘤中取得了一定的進展，與CAR-T療法在T細胞表面表達特定抗體不同，TCR-T是通過基因修飾后使T細胞可對某些癌細胞相關抗原進行特異性識別，如CEA、Her-2、CD19、gp100、MART-1、MAGA-A3和NY-ESO-1等等。目前在臨床試驗應用與成功的廣泛靶點主要有NY-ESO-1和MAGE-A3，且針對這兩種靶點的TCR-T技術在晚期實體瘤的應用中已有初步的有效性數據，副作用也相對可控。
（圖片來源于：FierceBiotech）
2017年8月，CAR-T療法的先驅者Kite公布了其以MAGE-A3為靶點的TCR-T療法在治療轉移性實體瘤（宮頸癌、尿路上皮癌等）的試驗數據，17名患者中4名出現緩解、1名完全緩解、3名患者的腫瘤尺寸縮小等，證明TCR-T細胞療法在實體瘤中的功效。除Kite等老牌企業外其他一些初創公司也致力于TCR-T療法的開發，其中Adaptimmune Therapeutics便是專注于開發創新性癌癥免疫療法的新銳。
這家初創公司去年被葛蘭素史克(GSK)看中，2017年9月GSK宣布與Adaptimmune進行合作，獲得其NY-ESO SPEAR T細胞療法的獨家研發和推廣權，GSK將進行NY-ESO SPEAR T細胞療法適應癥的進一步開發，包括滑膜肉瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤等多種癌癥。這項NY-ESO SPEAR T細胞療法獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應癥為軟組織肉瘤(滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等)。
NY-ESO-1 SPEAR T細胞療法屬于TCR-T細胞療法，其中NY-ESO是一種在滑膜肉瘤、粘液性/圓形性脂肪肉瘤（Myxoid/Round Cell Liposarcoma，MRCLS）、上皮卵巢癌及其他實體瘤上均高表達的蛋白，被認為是腫瘤免疫治療的理想靶抗原。SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T細胞技術是Adaptimmune獨創的通過基因工程對T細胞進行改造的平臺，改造后的T細胞可靶向并摧毀包括實體瘤在內的多種惡性腫瘤。
在與GSK達成合作不久的2017年結締組織腫瘤學會上，Adaptimmune公布了一項NY-ESO-1 SPEAR T細胞療法治療滑膜肉瘤的I/II期臨床數據，4列隊中的第1列隊患者的緩解率高達50%，雖也出現了安全性事件但均通過維持治療得以解決。由于滑膜肉瘤患者中大約70%左右的均會高表達NY-ESO蛋白，因此達到50%的緩解率也是正常的；而80-90%的MRCLS也會有NY-ESO較高的表達，因此NY-ESO-1 SPEAR T細胞療法針對MRCLS時可能也會出現可觀的結果。
2018年3月15日，Adaptimmune公布了一項NY-ESO-1 SPEAR T細胞療法治療MRCLS的結果，數據表明在授受治療的4名患者中有3例出現應答（2例已經確定、1例有待確定）、1例患者的疾病狀態未發生改變。由于試驗數據與周期的限制，這項研究并不能完全回答治療有效期限等問題，但其確實表明Adaptimmune的研發方向是正確的。用藥安全性方面，雖然治療早期出現了細胞因子釋放綜合癥（Cytokine Release Syndrome，CRS），但在標準治療方法的指導下副作用得以控制住，這為Adaptimmune研發管線的進一步推進提供了支持。當天這項結果公布之后，Adaptimmune的股價便上升的20%，同時也驗證當初GSK做出收購NY-ESO-1 SPEAR T細胞療法決定的前瞻性。
滑膜肉瘤和粘液性/圓形性脂肪肉瘤（MRCLS）都是軟組織肉瘤，也被稱為第二實體腫瘤，但兩者的內在基因類型及臨床表現形式都是有區別的。Adaptimmune的NY-ESO-1 SPEAR T細胞療法先在滑膜肉瘤中呈現50%的緩解率，后又在MRCLS在表現出應答，說明了NY-ESO-1 SPEAR T細胞療法在多種實體瘤治療中具有的潛力。
Rafael Amado（圖片來源于Endpoints）
"因為NY-ESO SPEAR T細胞療法治療MRCLS患者表現出應答，我們備受鼓舞，其驗證了我們平臺在廣泛腫瘤治療包括目前尚無治療手段的腫瘤治療的潛力。" Adaptimmune的CMO Rafael Amado提到，"雖然MRCLS是一種高表達NY-ESO的軟組織肉瘤，但其在臨床反應、發病史、分子標記和對常規治療的響應中均有別于滑膜肉瘤。我們還希望可以從2018年的其他試驗中得出支持性的數據，用以增加我們治療第二實體腫瘤的信心，同時證明我們獨特的TCR-T療法可用于多種實體腫瘤的治療。"
參考來源
1. Adaptimmune's GSK-partnered T cells trigger responses in solid tumor patients；
2. Adaptimmune Announces Responses in Second Solid Tumor Indication with NY-ESO SPEAR T-cells；
3. Adaptimmune公司NY-ESO靶向T細胞療法緩解率高達50%。
來源：CPhI制藥在線
