發(fā)布日期：2018-03-09

　　在過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移中，被稱(chēng)作殺傷性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞從患者血液中純化出來(lái)，通過(guò)基因修飾讓它們具備優(yōu)異的腫瘤識(shí)別能力，經(jīng)誘導(dǎo)后在體內(nèi)發(fā)生增殖。這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞隨后被灌注回患者的循環(huán)系統(tǒng)中，在那里，它們能夠高效地和選擇性地破壞腫瘤。

　　但是在將這些經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞灌注回患者體內(nèi)后，它們不能夠在足夠長(zhǎng)的時(shí)間里繼續(xù)存活、增殖和靶向殺傷，這就使得這種方法存在著較大的局限性。這是因?yàn)檫@些經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞經(jīng)常需要一種加強(qiáng)注射到體內(nèi)的至關(guān)重要的被稱(chēng)作IL-2的蛋白，正如天然的T細(xì)胞做到的那樣。

　　IL-2是免疫系統(tǒng)中的一種主要調(diào)節(jié)因子，特別地，它是一種主要的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子。它負(fù)責(zé)T細(xì)胞產(chǎn)生、增殖和活化。

　　在對(duì)多種威脅作出反應(yīng)時(shí)，多種類(lèi)型的免疫細(xì)胞天然地分泌IL-2。當(dāng)它結(jié)合到T細(xì)胞表面上的受體（包括分泌它的T細(xì)胞表面上的受體）時(shí)，它促進(jìn)這些T細(xì)胞激活。一旦被剝奪IL-2，曾經(jīng)活化的T細(xì)胞受到抑制和變得精疲力竭。

　　美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子與細(xì)胞生理學(xué)教授、結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授、霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Christopher Garcia博士說(shuō)，這種情形適用于灌注到癌癥患者體內(nèi)的這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞。他說(shuō)，這些經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞需要IL-2才能存活下來(lái)，發(fā)揮作用并且進(jìn)行增殖。

　　當(dāng)這些經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞存在于患者體外時(shí)，這是不錯(cuò)的。但是在進(jìn)行T細(xì)胞灌注后進(jìn)行靜脈注射IL-2來(lái)增強(qiáng)過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療效的策略存在著較大的局限性，其原因在于大劑量注射這種強(qiáng)效的蛋白所引發(fā)的副作用---特別是肺水腫---是如此嚴(yán)重以至于超過(guò)這種治療的好處。

　　問(wèn)題在于IL-2的受體不僅存在于T細(xì)胞表面上，而且也存在于其他的在癌癥治療期間最好處于失活狀態(tài)的免疫細(xì)胞表面上，比如所謂的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它們的作用是在調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤或入侵的病原體后抑制所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期處于活化狀態(tài)能夠?qū)е鲁掷m(xù)的讓組織遭受損傷的炎癥和自身免疫疾病。體內(nèi)的許多其他類(lèi)型的細(xì)胞，如肺細(xì)胞，也含有IL-2受體，因此IL-2能夠誘導(dǎo)含有這些細(xì)胞的組織產(chǎn)生破壞性的炎癥。

　　不過(guò)，在一項(xiàng)新的研究中，Garcia和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種變通方法，它應(yīng)當(dāng)會(huì)允許過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法進(jìn)展下去，但是不會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞精疲力竭，同時(shí)也不會(huì)產(chǎn)生IL-2的破壞性副作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月2日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Selective targeting of engineered T cells using orthogonal IL-2 cytokine-receptor complexes”。

　　Garcia團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因改造對(duì)IL-2的一種亞基進(jìn)行稍加調(diào)整以至于含有這個(gè)亞基的受體不再能夠結(jié)合到IL-2上，即他們產(chǎn)生一種稍加調(diào)整的IL-2分子，該分子不能夠結(jié)合到它的正常受體上。針對(duì)這種稍加調(diào)節(jié)的IL-2，也對(duì)它的受體進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的修飾，從而使得這種修飾的IL-2和這種修飾的受體僅彼此間能夠高親和力地結(jié)合。

　　利用實(shí)驗(yàn)室方法對(duì)來(lái)自小鼠的T細(xì)胞進(jìn)行修飾，讓它們表達(dá)這種修飾的受體，Garcia團(tuán)隊(duì)在一系列實(shí)驗(yàn)中證實(shí)這些經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞對(duì)這種修飾的IL-2作出反應(yīng)，就正如天然的T細(xì)胞預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)正常的IL-2作出反應(yīng)那樣。但是未經(jīng)修飾的T細(xì)胞不會(huì)對(duì)這種修飾的IL-2作出反應(yīng)。

　　接下來(lái)，Garcia團(tuán)隊(duì)與美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校免疫學(xué)家Jeffrey Bluestone博士和加州大學(xué)洛杉磯分校癌癥專(zhuān)家Antoni Riba博士進(jìn)合作開(kāi)展實(shí)驗(yàn)。在Bluestone實(shí)驗(yàn)室和Riba實(shí)驗(yàn)室中，這些研究人員進(jìn)一步開(kāi)展基于疾病的實(shí)驗(yàn)，其中的一些實(shí)驗(yàn)是針對(duì)經(jīng)誘導(dǎo)患上一種已得到很好描述的黑色素瘤的小鼠開(kāi)展的。攜帶著這種高度侵襲性腫瘤的小鼠通常會(huì)很快死掉。在進(jìn)行過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移---對(duì)來(lái)自小鼠自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使得它們靶向作用于這種特定的腫瘤，隨后將這些經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞灌注回這些小鼠體內(nèi)---后進(jìn)行正常的IL-2注射能夠阻止這種黑色素瘤生長(zhǎng)，但是IL-2會(huì)導(dǎo)致很多令人討厭的副作用，這反映了注射它在人體中產(chǎn)生的副作用：體重減輕、行動(dòng)能力受限、體溫過(guò)低、脾臟腫大、淋巴結(jié)腫大以及可能的死亡。（在這項(xiàng)研究中，如果小鼠生病到可能死亡的時(shí)候，它們就會(huì)被安樂(lè)死。）

　　然而，類(lèi)似地對(duì)來(lái)自小鼠的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使得它們攻擊這種黑色素瘤，并且讓它們表達(dá)經(jīng)過(guò)修飾的僅對(duì)這種經(jīng)過(guò)調(diào)整的IL-2作出反應(yīng)的受體，隨后將這些經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞灌注回這些小鼠體內(nèi)，接著進(jìn)行正常劑量地注射這種經(jīng)過(guò)調(diào)整的IL-2，這也會(huì)導(dǎo)致這種腫瘤縮小，但是不會(huì)產(chǎn)生副作用。不論是相比于未接受治療的小鼠，還是相比于接受這些接受過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療但不會(huì)接受IL-2注射的小鼠，這些小鼠的存活率顯著提高。

　　Garcia說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)如今已制造出這種修飾性IL-2/修飾性受體的人類(lèi)版本，它們僅彼此間相互結(jié)合。他正在尋求與學(xué)術(shù)界或產(chǎn)業(yè)界的合作者合作，開(kāi)展基于這種新技術(shù)的臨床試驗(yàn)。

　　他說(shuō)，他相信這種方法也能夠被用來(lái)激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而不是殺傷性T細(xì)胞，因而在原則上應(yīng)當(dāng)會(huì)有效地抵抗自身免疫疾病。

來(lái)源：生物谷