發(fā)布日期：2018-03-09

　　編者按

　　近日，CAR-T療法連續(xù)取得突破性成果！先是，來自美國和意大利的科學(xué)家團隊為CAR-T對抗一種致命腦瘤找到了更好的靶點；緊接著，來自日本的研究小組開發(fā)了一種升級版的CAR-T療法，可使得小鼠實體瘤完全消除。

圖片來源：Science Translational Medicine（DOI: 10.1126/scitranslmed.aao2731）

  論文一 更好的靶點

  膠質(zhì)母細胞瘤是一種最致命的原發(fā)性腦瘤，傳統(tǒng)的治療方法（包括手術(shù)、放療和化療）通常只能產(chǎn)生不到一年半的生存益處。因此，這類疾病急需新的治療方法。

  2月28日，發(fā)表在Science Translational Medicine上的這一研究中，科學(xué)家們成功設(shè)計了靶向CSPG4這一新分子的CAR-T療法。研究證實，CSPG4在67%的腦癌樣本中高度表達，尤其需要強調(diào)的是，它也在腫瘤干細胞（靶向這類細胞非常重要，因為它們可能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的原因）中表達。此外，靶向CSPG4還有望克服其他靶點（如EGFR III、IL-13Ra2和HER2）所面臨的腫瘤異質(zhì)性問題。

  論文的通訊作者Gianpietro Dotti教授說：“從其他團隊的臨床研究中，我們知道了CAR-T療法能夠?qū)δz質(zhì)母細胞瘤起作用，但問題是，這些臨床試驗中使用的目標(biāo)抗原（也就是靶點）并不是最佳的。”

  簡單來說，CAR-T療法是從患者體內(nèi)分離出T細胞，在體外對T細胞進行改造，為其裝上能夠特異性識別癌細胞的“導(dǎo)航”——嵌合抗原受體（CAR）后，再將這類“改裝后的CAR-T細胞”進行擴增，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮特異的抗癌作用。（Credit: UT Southwestern Medical Center）

  在該研究中，靶向CSPG4的CAR-T細胞在多種疾病模型中控制了腫瘤細胞生長。在細胞培養(yǎng)條件下，這類CAR-T療法有效地清除了表達CSPG4的膠質(zhì)母細胞瘤細胞；在膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中，靶向CSPG4的CAR-T療法也能控制腫瘤生長，延長小鼠生存期。

  此外，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了一種重要機制——通過上調(diào)腫瘤細胞上CSPG4的表達來增加CAR-T療法的療效。小鼠研究顯示，高水平的TNF-α與CSPG4表達增加有關(guān)。因此，研究人員認(rèn)為，借助TNF-α通路有望使靶向CSPG4的CAR-T療法更有效。

  Dotti教授說：“雖然這一新療法不能治愈所有腫瘤，但我們認(rèn)為，它不僅將成為一個很有前途的單一療法，也可以用于和其他療法的聯(lián)合治療研究。我們的最終目標(biāo)是將CAR-T療法擴展到實體腫瘤，而膠質(zhì)母細胞瘤是我們在不久的將來計劃治療的腫瘤之一。”

  據(jù)悉，相關(guān)的臨床試驗將針對那些病情復(fù)發(fā)和需要額外手術(shù)治療的晚期患者。為了進一步確保患者的安全性，研究人員計劃加入一種“安全開關(guān)”到CAR-T細胞中，以防止出現(xiàn)毒性作用。

  Dotti教授表示：“借助目前可用的治療方法，膠質(zhì)母細胞瘤患者能被治愈的幾率非常低。利用免疫系統(tǒng)來治療這類腫瘤將是一種潛在的新方法。”

圖片來源：Nature Biotechnology（DOI：10.1038/nbt.4086）

  論文二 更好的CAR-T技術(shù)

  事實上，自2017年CAR-T療法正式被美國FDA批準(zhǔn)用于癌癥治療以來，該研究領(lǐng)域的熱度再度攀升，擴大CAR-T療法的應(yīng)用范圍及提高其有效性，是很多研究小組正在積極解決的問題。

  小編注意到，除上述成果外，3月5日，發(fā)表在頂級期刊Nature Biotechnology上題為“IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor”的論文中，來自日本的一個科學(xué)家小組也獲得了一項突破進展。

  該項研究開發(fā)出了一種新的CAR-T技術(shù)—— 7 × 19 CAR-T，即讓CAR-T細胞同時表達了白介素-7（interleukin (IL)-7和 CCL19。這兩個趨化因子對淋巴器官中T細胞區(qū)的維持至關(guān)重要。

  在小鼠中， 7 × 19 CAR-T細胞展現(xiàn)出了比傳統(tǒng)CAR-T細胞更優(yōu)越的抗腫瘤活性。它能夠使預(yù)先建立的實體瘤完全消除，并延長了小鼠的生存。

  組織病理學(xué)分析顯示，7 × 19 CAR-T細胞治療后，樹突狀細胞滲透，以及進入腫瘤組織的T細胞都增加了。此外，接受了7 × 19 CAR-T細胞治療的小鼠，其體內(nèi)常規(guī)的T細胞和7 × 19 CAR-T細胞都對腫瘤產(chǎn)生了記憶響應(yīng)，可有效預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。

  科學(xué)家們認(rèn)為，7 × 19 CAR-T技術(shù)將幫助這類療法擴大適應(yīng)癥范圍，成為劃時代的癌癥治療方法。

參考資料：1）Researchers find new target on lethal brain tumor that can be hunted by immune cells

          2）固形がんに対して極めて治療効果の高い免疫機能調(diào)整型次世代キメラ抗原受容體発現(xiàn)T細胞『Prime CAR-T細胞』の開発

來源：生物探索