發布日期：2018-03-07

　　免疫療法已然成為人類對抗癌癥新希望，其中CAR-T細胞療法即通過識別腫瘤細胞表面抗原的嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor， CAR）基因工程表達在從患者體內獲得的T細胞上，使這些T細胞成為殺傷腫瘤的細胞武器，此療法被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

　　近幾年，CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤中取得的成果是有目共睹的，目前在全球范圍內僅獲批的兩種細胞免疫療法Kymriah以及Yescarta也是針對血液腫瘤的，然而，利用CAR-T治療實體瘤并不那么成功，部分原因是因為它靶向的分子會同時出現在正常細胞和癌細胞的表面，從而導致嚴重的副作用，這就需要科學家考慮靶抗原的選擇、毒性的管理以及免疫抑制腫瘤微環境的調節等問題，因此，對于科學家來說，治療實體瘤仍然是一個巨大的考驗。

　　近日，最新一期《自然-生物技術》在線發表了一篇關于免疫治療腫瘤的重磅文章，一組來自日本的科學家團隊通過將IL-17以及CCL-19基因轉入CAR-T細胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細胞”，在多種實體瘤小鼠模型中，該“超級CAR-T細胞”對于那些常規CAR-T幾乎無效的實體瘤，實現了腫瘤的完全消除。

　　在實驗中，科學家把這種“超級CAR-T細胞”也叫作“7×19CAR-T”，根據此前的研究表明，淋巴組織中的網狀成纖維細胞可以分泌趨化因子IL7以及CCR19，其中CCR19可以募集外周T細胞及DC細胞（樹突狀細胞）進入淋巴組織，而IL7在促進T細胞增殖同時可以維持T細胞穩定，研究者們受到該啟發，期望將IL-17和CCL19也裝到CAR-T細胞之中，看能否在治療腫瘤的同時招募更多的T細胞以及DC細胞來腫瘤組織中一起殺傷腫瘤。

　　事實上，研究者也達到了他們的這一目的，試驗中，研究者們采用改造之后的7x19CAR-T細胞治療小鼠的腫瘤，然后把腫瘤組織切片，用免疫熒光技術來觀察腫瘤組織中的T細胞和DC細胞的數量，結果顯示，7x19CAR-T細胞治療之后，T細胞及DC細胞明顯增多，而采用常規CAR-T治療的小鼠，其腫瘤組織中T細胞和DC細胞很少，幾乎都在腫瘤組織的外緣。這表明，7x19CAR-T細胞能夠幫助身體中的T細胞以及DC細胞有效地進入實體瘤組織內部，進而對腫瘤細胞進行殺傷。

 　最終的試驗結果數據是令人驚喜的，接受適量環磷酰胺預處理后的肥大細胞癌小鼠分別接受常規CAR-T或7x19CAR-T治療，結果發現，常規CAR-T只能稍微改善肥大細胞瘤小鼠的生存，一般存活率為30%，而7x19CAR-T細胞治療可以使所有實驗小鼠的腫瘤完全消除，生存率幾乎達到100%。

　　除了肥大細胞癌，研究者們還對常規CAR-T療法基本或者完全無效用的肺腺癌和胰腺癌做了試驗，在對肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型實驗中顯示，7x19CAR-T細胞治療在肺腺癌小鼠體內同樣實現了腫瘤組織的完全消除，并對胰腺癌小鼠體內的腫瘤實現了長期抑制，顯著延長了小鼠的生存期。

　　同時，研究者們還發現，接受7x19CAR-T細胞治療的小鼠，其機體內產生了大量的癌癥記憶T細胞，可以有效預防癌癥復發。表現為，即使在使用新一代CAR-T100天后，再次接種癌細胞，也無法在小鼠體內形成腫瘤。

　　不但如此，研究者們還發現，單獨表達使用IL-7和單獨表達使用CCL19均不能夠有效地提高CAR-T的殺傷能力，只有IL-7和CCL19同時表達才能夠發揮最大腫瘤殺傷作用。

　　原文檢索

　《IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor》

來源：醫谷