發(fā)布日期：2016-08-30
8月25日晚，火石百家邀請(qǐng)到諾普聯(lián)合創(chuàng)始人楊熙博士為我們分享“3D生物打印-再生醫(yī)學(xué)皇冠上的明珠”，其中重點(diǎn)介紹了3D生物打印技術(shù)的幾大要素以及今后的發(fā)展方向和趨勢(shì)。
分享環(huán)節(jié)
3D生物打印是一個(gè)非常交叉和融合的學(xué)科，它集合了機(jī)械、材料、細(xì)胞等多種相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù) ，是一種利用3D增材制造原理，利用生物材料、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞等活性材料，以重建人體組織和器官為目標(biāo)的跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的新型再生醫(yī)學(xué)工程技術(shù)。
組織醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷史
80年代組織工程的興起以及干細(xì)胞引入的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，讓人們看到了解決器官缺損的希望。
20世紀(jì)以后，越來(lái)越多的科學(xué)家加入到推進(jìn)再生醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展的行列中。到2010年，整個(gè)再生醫(yī)療產(chǎn)業(yè)逐步重構(gòu)，迎來(lái)良性的發(fā)展。截至2014年，全球約有700多家組織工程和再生醫(yī)學(xué)相關(guān)的企業(yè)，上市的有數(shù)百種醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，主要應(yīng)用于皮膚、骨、心臟以及心血管疾病等領(lǐng)域，被認(rèn)為是非常有希望的一個(gè)行業(yè)。
傳統(tǒng)組織工程與3D生物打印
傳統(tǒng)組織工程
傳統(tǒng)組織工程的方法主要有兩種：
使用生物相容性材料或者動(dòng)物源性的材料。由于材料在功能以及制造方法上的局限性，修復(fù)和替代的效果往往存在缺陷，例如用脫細(xì)胞方法將牛的跟腱構(gòu)建成含有膠原的人工皮膚，由于是異體組織且并不含有修復(fù)和替代的活性物質(zhì)，使得功效上有很大缺陷；
將細(xì)胞種植在預(yù)先成型的支架上。由于植入細(xì)胞技術(shù)的分辨率和支架材料內(nèi)部結(jié)構(gòu)的限制，不能精確控制形成仿生組織的細(xì)胞的位置和分布情況，在穩(wěn)定性和尺寸上存在限制，嚴(yán)重阻礙了組織工程的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。
3D生物打印
由于3D生物打印能精確控制材料、細(xì)胞的位置與分布，能夠個(gè)性化構(gòu)建組織工程產(chǎn)品，同時(shí)具有最大仿生性和最小排異性等特點(diǎn)，解決了限制大規(guī)模生產(chǎn)的問(wèn)題，在穩(wěn)定性、速度和成本上都優(yōu)于傳統(tǒng)組織工程方法，因此在臨床上有更廣泛的應(yīng)用前景。
3D打印在醫(yī)療上的發(fā)展和應(yīng)用大概分為四個(gè)層次：
沒(méi)有生物相容性的材料，用于如醫(yī)療模型和體外醫(yī)療器械等；
有生物相容性要求，要進(jìn)入人體，但是不能降解，如陶瓷等，屬于永久植入的概念；
材料可降解，也可刺激人體自身修復(fù)，但不能夠突破自身修復(fù)的限制；
以活性細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)等為材料，以細(xì)胞為介入單元，是真正現(xiàn)代意義上的3D生物打印。
本文主要涉及的是第四層次，即構(gòu)建新型的組織器官移植物，最終實(shí)現(xiàn)組織器官的移植。
3D生物打印技術(shù)三要素
3D生物打印的典型步驟是首先利用醫(yī)學(xué)影像（CT或MR）進(jìn)行數(shù)據(jù)導(dǎo)入，然后利用計(jì)算機(jī)的各種算法輔助解析病人數(shù)據(jù)，輸出各種打印所需的各項(xiàng)數(shù)據(jù)并呈遞給打印機(jī)，利用細(xì)胞、天然材料等完成打印，整個(gè)過(guò)程還包括打印之后的成熟過(guò)程。
3D生物打印的技術(shù)要素為材料、打印系統(tǒng)（軟件）以及成熟體系。
3D生物打印機(jī)：
3D生物打印機(jī)有兩種設(shè)計(jì)理念：原位打印機(jī)，即直接在人體使用部位打印的技術(shù)，如用于皮膚燒傷治療的皮膚原位打印機(jī)；另一種是非原位打印機(jī)，用于制造設(shè)備裝置。根據(jù)3D打印模式（噴頭），可以將打印機(jī)分成三類：
Inkjet bioprinter：利用熱噴墨或者壓電式脈沖產(chǎn)生壓力，成本較低，分辨率較好；
Micoextrusion bioprinter：形式多樣，可以利用氣動(dòng)、活塞或者螺桿擠壓的連續(xù)擠出方式來(lái)實(shí)現(xiàn)打印，兼容材料多、分辨率范圍較廣、對(duì)細(xì)胞的活性損傷較少，對(duì)細(xì)胞的兼容較廣，應(yīng)用相對(duì)廣泛，分辨率相對(duì)其他兩種模式較低；
Laser-assisted bioprinter：通過(guò)激光輔助使得聚焦在吸收機(jī)片上的激光將打印材料推到集熱器上實(shí)現(xiàn)打印，分辨力較高，成本高。
打印材料的要求：
可打印性、穩(wěn)定性、交聯(lián)方便，體積變化小，容易運(yùn)輸、裝配、操作，以及良好的生物相容性和細(xì)胞相容性，不能對(duì)人體產(chǎn)生系統(tǒng)性傷害。目前，經(jīng)批準(zhǔn)臨床上可使用的材料主要是天然聚合物（用于形成細(xì)胞水凝膠），除此之外還有一些合成多聚物、高分子可降解材料等。
細(xì)胞材料的要求：
細(xì)胞容易得到并且能夠大量擴(kuò)增；
沒(méi)有或者很低的免疫原性；
較高的純度或者單一的分化方向。
生物反應(yīng)器：
生物反應(yīng)器對(duì)于臨床的可用性發(fā)展非常重要。打印出的前體物質(zhì)需要在生物反應(yīng)器中經(jīng)過(guò)成熟、增殖和培養(yǎng)過(guò)程。生物反應(yīng)器不同于細(xì)胞培養(yǎng)，當(dāng)打印物的體積較大時(shí)，其存在的缺氧問(wèn)題需要解決，如發(fā)明能夠釋放氧氣的納米材料；對(duì)于特定組織，細(xì)胞需要的一些特定刺激才能成熟，如周期性拉伸能促進(jìn)心肌細(xì)胞的成熟，這也是生物反應(yīng)器需要解決的問(wèn)題。
3D生物打印植入物發(fā)展方向趨勢(shì)
據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，在應(yīng)用領(lǐng)域中組織工程領(lǐng)域發(fā)表文章最多，從研究領(lǐng)域的打印方式來(lái)說(shuō)，微擠出、微流控、激光輔助等技術(shù)也非常熱門；從專利申請(qǐng)方面來(lái)看，3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用突飛猛進(jìn)，許多國(guó)際大公司都有相當(dāng)多的專利，產(chǎn)業(yè)布局主要集中于細(xì)胞水凝膠、打印構(gòu)建方法、機(jī)械設(shè)備以及生物反應(yīng)器等相關(guān)領(lǐng)域。
3D生物打印技術(shù)的發(fā)展技術(shù)方向
3D生物打印技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)，主要在以下幾個(gè)方面：
生物打印技術(shù)上，材料對(duì)細(xì)胞的友好性、可相容性，材料交聯(lián)方法的集成，與軟件的結(jié)合以及在尺寸和應(yīng)用方面都需要突破；
三要素方面，生物材料以及細(xì)胞的選擇的優(yōu)化；
血管化對(duì)于復(fù)雜器官的打印必不可少，但目前生物打印還集中在簡(jiǎn)單組織的研究上。
3D生物打印三部曲
目前，科學(xué)家已經(jīng)成功打印出血管、心臟瓣膜、肌肉、神經(jīng)以及皮膚等器官和組織。
3D生物打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展的思考
要有全球視野，無(wú)論是對(duì)于產(chǎn)業(yè)鏈還是技術(shù)的分散度，3D生物打印行業(yè)具有廣泛的全球性；
無(wú)論是市場(chǎng)需求還是產(chǎn)品研發(fā)，都要不斷貼近臨床需求，從臨床需求出發(fā)，更早介入到產(chǎn)品的研發(fā)以及商業(yè)模式的打磨；
3D生物打印技術(shù)不僅是一門技術(shù)，更是一種交叉科學(xué)和平臺(tái)性技術(shù)，它的發(fā)展需要有很好的包容性，利用各種資源來(lái)實(shí)現(xiàn)在平臺(tái)上更好的融合。
全球知名公司
3D生物打印領(lǐng)域中較早起步的商業(yè)化公司是Organovo ，該公司專注于開(kāi)發(fā)商業(yè)化生物打印機(jī)以及打印生物類器官。Organovo與許多大公司合作，打印的類器官可用于藥物毒性評(píng)估和藥效篩選，這一創(chuàng)造極大地解決了在藥物開(kāi)發(fā)中無(wú)法模擬體內(nèi)情況的困境。另外還有很多公司，如CollPlant、CYFUSI等等，都有自己所涉及的領(lǐng)域。中國(guó)也有很多技術(shù)前沿公司，例如諾普、藍(lán)光英諾、芥諾飛以及邁普再生等，希望大家都能一起來(lái)推動(dòng)這個(gè)領(lǐng)域向前發(fā)展。
提問(wèn)環(huán)節(jié)
離體細(xì)胞生存時(shí)間是多少？怎樣把控？
楊博士：離體細(xì)胞生存時(shí)間會(huì)根據(jù)供給環(huán)境的變化而改變。控制主要通過(guò)生物反應(yīng)器以及運(yùn)輸裝置的技術(shù)提升來(lái)實(shí)現(xiàn)。
3D生物打印是否存在倫理上的問(wèn)題？當(dāng)前的政策上有什么支撐的引導(dǎo)？
楊博士：3D打印技術(shù)通過(guò)采用影像的技術(shù)分析數(shù)據(jù)可以進(jìn)行個(gè)性化、定制化生產(chǎn)。鼻、耳等軟骨領(lǐng)域未來(lái)很有可能有更大的突破。與傳統(tǒng)組織工程上的政策支撐相似，今年FDA有3D打印醫(yī)療設(shè)備草案的發(fā)布，我國(guó)也會(huì)有相應(yīng)的政策出臺(tái)。
貴公司的平臺(tái)為臨床提供的成熟服務(wù)有哪些？
楊博士：諾普正在建立整套具有國(guó)際領(lǐng)先水平的3D生物打印系統(tǒng)平臺(tái)，該平臺(tái)可為十多個(gè)臨床相關(guān)科室提供3D生物打印服務(wù)，共同開(kāi)展臨床研究。同時(shí)諾普啟動(dòng)突破性的3D打印人工皮膚等組織工程器械產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
來(lái)源：火石創(chuàng)造
