發布日期：2018-02-24

　　近日——圣路易斯華盛頓大學醫學院（WashingtonUniversity School of Medicine in St. Louis）的科學家們已將來自亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease ）患者的皮膚細胞轉化為受該病影響的腦細胞類型。

　　研究者們表示，獲得的大量神經元將作為一種新的工具用于研究這種退行性并最終致命的神經疾病。

　　該項研究2月5日發表于《自然•神經科學》（Nature Neuroscience），結果顯示，從患者皮膚細胞直接轉化而來的神經細胞表現出該病的“癥狀”，包括DNA損傷、線粒體功能障礙和細胞死亡。糾正這些重編程神經元中功能障礙的基因可阻止亨廷頓舞蹈癥特征性的細胞死亡。

　　亨廷頓舞蹈癥是一種造成認知衰退和不自主肌肉運動的遺傳病，這些癥狀通常在患者30-50歲時出現，并隨時間推移不斷惡化。癥狀開始后患者的平均生存時間大約為20年。

　　論文資深作者、發育生物學助理教授AndrewS. Yoo博士（PhD）指出：“這是一個強有力的工具，可用于探究攜帶疾病相關突變的特定腦細胞隨時間衰退并最終死亡的原因。理論上，我們可以通過重編程不同年齡段（包括癥狀開始前）患者的皮膚細胞來建立該病進程的模型。如果有藥物或化合物可能幫助這些患者，我們可以首先在此系統中進行測試。”

　　由于很難從活體患者中獲得神經元標本，亨廷頓舞蹈癥和其它遺傳性腦病的研究具有挑戰性。一個好消息是，科學家們已發現將皮膚細胞轉化成腦細胞的方法。

　　皮膚細胞易于獲取而且和腦細胞享有同樣的基因圖譜和致病突變。包括第一作者、博士后研究助理Matheus Victor博士（PhD）在內的研究者們著手生產能夠模擬成人患者的神經元，以建立亨廷頓舞蹈癥發病和發展的模型。他們通過所開發的直接轉化方法實現了這一目標。

　　此方法允許皮膚細胞在被重編程為神經元時跳過干細胞階段。經過干細胞階段的話，發育時鐘將被重置為胚胎樣階段，這會抹去該病的年齡相關影響。但是直接重編程的神經元則會保留年齡以及和成人發病亨廷頓舞蹈癥相關的問題，Yoo博士及其同事們說道。

　　在直接重編程中，研究者們將成人皮膚細胞暴露在特定的信號分子混合物中，這些信號分子在之前的研究中已被發現能夠將健康皮膚細胞直接轉換為被稱為中型多棘神經元（medium spiny neurons）的特定腦細胞，而不需要中間步驟。該“信號雞尾酒”可重新包裝DNA，折疊皮膚細胞的指令而展開神經元的指令。通過這種方法獲得的重編程中型多棘神經元保留了患者的年齡進程以及和年齡相關的疾病癥狀。

　　盡管其它神經元類型也會遭受亨廷頓舞蹈癥影響，但中型多棘神經元首當其沖。導致該病的遺傳錯誤會造成關鍵蛋白質Huntigtin畸形且不能正常工作。結果是，功能障礙的蛋白聚積并通過某些未知事件而最終殺死細胞。由于神經元死亡能在直接重編程神經元中重新描述，Yoo指出，新技術為研究潛在療法——包括正在臨床試驗中測試的藥物——如何拯救中型多棘神經元的細節提供了方法。

　　在重點理解該病如何發展導致細胞死亡的細節時，Yoo及其同事們識別出另一種重要蛋白質。這種被稱為SP9的蛋白已知對正常中型多棘神經元至關重要，但之前并未將其與亨廷頓舞蹈癥相關聯。研究者們發現，在轉化自亨廷頓舞蹈癥患者的中型多棘神經元中，SP9蛋白明顯較少。他們進行了一項實驗，將SP9給予回患病神經元，發現這樣可以將細胞死亡降低到與健康對照細胞相似的水平。

　　Yoo說：“我們想理解是什么驅動疾病隨時間而發展，大多數神經退行性疾病都隨時間惡化，因此這種建模方法可能被應用于其它疾病。該技術讓我們能夠捕捉疾病發展中不同時刻的特征。這對理解所發生的問題和尋找制止方法很重要。”

來源：中國罕見病 ?