發布日期：2017-12-06

2017年11月20日，帝基生物（DiaCarta）宣布完成最新一輪融資，募集3億元資金。本輪投資由FFC領投，投資方還包括GHC資金。帝基生物創始人及董事長張愛國博士表示，此次融資募集的資金將用于支持全球市場開拓、重大項目戰略合作、新產品開發、FDA及CFDA申報。

在精準醫療崛起的今天，以循環腫瘤DNA（ctDNA）為基礎的液體活檢逐漸成為腫瘤診療的重要組成部分。在目前這種沒有統一行業標準的情況下，時不時會有醫生遇到這樣的情況：同一腫瘤患者同一批外周血樣本，送給兩個不同的第三方檢測機構檢測，得到的檢測結果卻截然相反。

「前不久我們遇到一個腦癌轉移患者，某第三方檢測機構檢測結果為陰性，沒有有效的用藥靶點。在患者病情惡化，家屬開始準備后事之際，他們抱著一線希望寄了5毫升血到我們公司來。經過我們的努力，很快找出靶向基因突變，臨床醫生和我們的臨床試驗主任針對這些靶向，分析找到了對癥的靶向藥物，及時送到了病人手里。」張愛國博士說，「根據這個病人家屬后來的信息可以看到，奇跡發生了，病人的積水和晚期腫瘤已經得到了明顯的好轉。 」

在張愛國博士看來，在血液游離DNA中找到跟腫瘤相關的ctDNA，猶如在一個干草堆里找繡花針，對檢測技術要求極高。

他認為，基于NGS的液體活檢技術都是把「草」和「針」一起放大，由于「草」在含量上本身就占優勢，所以「草」被放大的機會更多。雖然我們的目的是想把「針」找出來，但是放大的過程中，「草」增加的更快，這樣一來，實際上干擾越來越多。「這個問題不解決，不管你用什么測序方法，面臨的問題都是一樣的」，張愛國博士說。

為了解決這一問題，很多液體活檢公司都開發了自己的ctDNA富集技術，但很少有企業能取得很大的突破，實現在提高準確度的同時，降低檢測成本。去年，來自猶他大學和華盛頓大學的研究人員在《PLOS Genetics》(1)上發表文章稱，相較于正常細胞的DNA片段，源自腫瘤的ctDNA似乎更短。如果這一現象被廣泛證實，會給液體活檢技術帶來巨大的提升。

在2012年的時候，帝基生物想用自己手中的信號放大技術解決這個難題，但是他們很快發現，他們那時的技術也很難解決這個問題。

「恰好在那個時候，我們的首席科學家Michael J. Powell進公司了，當時我們也不知道應該用什么樣的技術。后來我就跟Powell交流，說我們公司現在遇到了這個瓶頸，我也跟他說了『草』和『針』的困境。我問他，我們究竟如何才能抑制住『草』，可以單獨把『針』放大。」張愛國博士說。

帝基生物的團隊成員

Powell博士是一個非常有名的化學家，他在結構化學上面，尤其是PNA（肽核酸，是一種DNA類似物，PNA可以特異性地與DNA或RNA雜交，形成非常穩定的復合體）嵌合互補上有非常高的建樹。Powell當時就建議利用核酸類似物嵌合正常的DNA片段，阻止其復制。但是當他們把市面上所有可以抑制的技術都嘗試了，結果效果都不理想。

「既然市面上沒有我們需要的東西，那我們就關起門來自己倒騰了。」張愛國博士說，「大概花了半年多的時間，終于找到了新的化合物，大概在2013年底我們推出了QClamp XNA技術。推出來以后，我們就開始做臨床論證，后來發現XNA的確是個很好的東西。」

根據帝基生物提供的數據，使用QClamp XNA技術之后，基于NGS的等位基因中突變占的百分數（VAF%）最高可以提升十余倍（下面的數據是一家美國國際知名的測序試劑供應商對XNA驗證的結果）。同時，由于XNA對正常DNA片段的抑制，液體活檢的測序深度可以大幅降低。

「使用我們的技術之后，不僅大大提高靈敏度和特異性，同時成本也可以大幅降低，因此，我們的產品可以做到比市場價低得多，具有很高的性價比，使得精準醫療讓普通大眾都能承受的起。可以說這是個Game-changing的突破。」張愛國博士說。

那么，看上去這么厲害的XNA到底是個啥？

XNA是Xeno-Nucleic Acids的首字母縮寫，我們就當他是核酸類似物就好了，它是一大類物質的統稱，例如PNA、LNA、TNA、GNA、CeNA和HNA等等（你現在一定明白它為啥叫XNA了）。XNA這個名字最早是由Piet Herdewijn和Philippe Marliere于2009年提出的(2)。雖然名字很新，但是XNA這一類化合物的研究歷史卻很悠久。帝基生物首席科學家Powell博士擅長的PNA是1991年丹麥有機化學家Peter Nielsen團隊合成的(3)， Nielsen 博士也是DiaCarta 的科學顧問，并和Powell 博士有歷史悠久合作關系。Powell 博士也是第一位科學家把PNA應用于基因檢測領域（6）。

XNA實際上跟DNA和RNA差不多(4)，簡單地說，就是在DNA上加點化學基團，或者去掉一些化學基團，又或者更換一些化學基團。這些改變上看上去很小，但是對它們的化學性質卻產生了巨大的影響。

「我們閉關的那段時間里，我們一直在做一件事，就是把組成DNA的一個核酸上的一個化學結構替換了(5)。」張愛國博士說，「這個結構的變化，導致DNA熔點的劇烈變化，一旦結合到不攜帶特定基因突變的DNA片段，就很難讓它們分開了。這樣一來，就把所有的沒有特定突變的基因全部都除掉了，目前市場上的技術（包括PNA）都不能達到完全抑制干擾的效果。這就是個革命性的突破。」

實際上，帝基生物的QClamp XNA設計思想并不復雜， 因為XNA的主要任務是阻止沒有突變的DNA片段復制，因此，他們就針對目前已經有臨床意義的突變位點設計XNA。相對于突變位點而言，XNA只與沒有發生突變的位點結合，而且這種結合可以用「不可逆」來形容，一旦結合上去，沒有突變的DNA片段就被「鎖住了」，就不能復制了，只有攜帶突變位點的ctDNA片段可以復制。

XNA的富集ctDNA的機制

當然，要把QClamp XNA做到完美并且能和成千上百個PCR探針組結合運用而不相互干擾并非一件容易的事。具張博士透露，市面上有些同行試圖效仿他們的技術，但都沒有什么好的結果，只好又過來和他們談合作。

相較于從血液所有DNA片段中富集ctDNA，XNA技術通過抑制正常DNA片段的復制，達到只放大ctDNA的目的，顯然是從另一個角度思考問題。「這個技術是一個反向思維，任何一個技術突破墨守成規是很難得到突破的。」張愛國博士在2016年奇點全球創新醫療大會上說。

顯然，XNA本身不是用來發現新的基因突變，而是如果某個突變點有臨床意義了，研究人員就可以根據這個位點設計XNA，做成診斷試劑盒。當然，如果需要監測多個基因的多個位點，只需要多設計幾個XNA就好了，目前研究人員已經可以實現同時完成上百個位點的檢測。用XNA去掉血漿DNA中的「草」之后，接下來做qPCR或者NGS都可以。

據了解，帝基生物團隊已經給所有有臨床意義的突變位點都設計了合適的XNA，并申報了專利。

目前，基于QClamp XNA技術的多個產品已經開始臨床研究及運用了。其中檢測腸癌的產品叫ColoScape，初步的臨床研究結果已經出爐并已經獲得歐盟論證（CE-IVD）, 在歐洲及其它新興國家開始推廣。在與獲得FDA批準的檢測產品Cologuard（美國Exact Sciences公司)）較量中，帝基生物的ColoScape表現明顯優于Cologuard。尤其是在早期腸癌的篩查上。

德國坡茨坦大學Bettina Scholtka教授和她的團隊通過十幾年努力和臨床驗證，發現20個突變和大腸癌有直接相關。帝基生物獲得了全球獨家專利權后，整合了自身的XNA技術開發出了ColoScape檢測產品并申請了新的全球專利，可以從糞便或血液樣本DNA中檢測。

帝基生物的ColoScape與獲FDA批準的Cologuard在腸癌檢測的比較

「我們非常高興地發現，這個突變對于早期癌癥的靈敏度遠遠高于目前市場上其他同類產品。」張愛國說，「FDA批準的技術Cologuard，對一期以后的靈敏度是92%以上，我們的檢測技術是95%以上；尤其對癌前息肉，Cologuard達到42%，我們技術達到62%以上；目前市場上有些宣傳特異把癌前和癌變后的檢測靈敏度混為一談，是不準確的；Cologuard需要把全美的樣本寄到檢驗中心，兩到三周才能檢測出結果，并需要500多美金檢測一次，而我們的技術是定量PCR產品可在任何檢測實驗室操作，當天出報告；同時在成本上也只是它的幾分之一。此外，在和前浙大校長鄭樹教授合作過程中發現，我們的ColoScape血液基因檢測更好地運用于大腸癌手術和治療后的跟蹤和監控。」

今年，遠在大洋彼岸的帝基生物已經在南京建立了一個實驗室，正式在國內落地。帝基生物已經與國內多家醫院及研究機構建立和合作關系，希望能用他們優秀的技術造福國民。

來源：奇點網（微信號：geekheal_com）