發布日期：2017-11-10
01 外科手術研究：中國肺癌外科手術討論熱點
我國肺癌外科手術討論的熱點話題主要包括三個方面：① 單孔或多孔胸腔鏡手術比較；② 肺癌肺段與肺葉切除手術比較；③ 達芬奇機器人輔助肺癌手術。
其中，過去一年中關于單孔或多孔胸腔鏡的比較，未出現具有說服力的研究。
在肺癌肺段與肺葉切除比較方面，今年在日本召開的IASLC WCLC年會上，本屆大會主席Hisao Asamura教授牽頭開展的的前瞻性研究“Lobectomy versus Segmentectomy/Wedge Resection for Lung Cancer”報告了肺段切除的的適應癥和技術，并比較了外科醫生肺段切除技術差異對患者轉歸的影響。研究的最終結果將會在2020年公布。在大會中，Asamura教授指出：對于肺癌根治術的標準模式目前應保持為：① 至少肺葉切除； ② 開胸或胸腔鏡行肺門及縱膈淋巴結手術（LNS）/淋巴結清掃（LND）；而肺段切除與肺葉切除比較：在右上肺、雙側下肺均顯示出有顯著統計學意義（P=0.001）的高復發率，而僅僅在左上肺兩者沒有差異，所以目前可行肺段切除可酌情用于肺功能儲備不佳的患者、非浸潤性肺癌（GGO-AIS、MIA）患者，其余情況，建議最好還是應選擇肺葉切除。
在達芬奇機器人輔助肺癌手術方面，我國廣州醫科大學附屬第一醫院的一項薈萃分析“Robotic Versus Video-assisted Lobectomy/Segmentectomy for Lung Cancer”結果提示，機器人輔助肺癌完全性切除安全可行，機器人和胸腔鏡手術圍手術期臨床數據相似，可以替代腔鏡手術，盡管目前尚無長期生存數據；此外，機器人在成本-效益方面是否有優勢尚不清楚。
小結
我們應該特別關注：
創傷大小——關系到恢復快慢、生活質量；
手術質控——技術應服從生存、有些技術應具有選擇性（如單孔胸腔等）；
目前肺癌外科手術依然是：完全性肺葉切除（微創及開胸手術）、不斷提高生存
02 EGFR突變陽性NSCLC術后輔助靶向治療研究
2017年，我國有兩項關于EGFR突變陽性NSCLC術后輔助靶向治療的研究值得關注：① Ⅱ~ⅢA期患者吉非替尼對比長春瑞濱/順鉑（NP）方案的輔助治療研究；② ⅢA期患者厄洛替尼對比NP方案輔助治療研究。第一項研究在今年ASCO會議上匯報了主要結果（點擊閱讀研究詳情），第二項則在剛剛結束的IASLC WCLC上進行了口頭報告（點擊閱讀研究詳情）。這兩項研究，對于臨床上ⅢA期EGFR突變陽性NSCLC患者的輔助治療，提供了全新的選擇。
小結
這兩項研究 ，具有前沿設計思路，且均達到主要終點：
1） 吉非替尼療效優于VP，具有統計學意義,中位DFS為28.7個月對18.0個月（HR=0.60, P=0.005）； 3年DFS率分別為34% 對27%；
2） 與輔助化療相比，厄洛替尼更有效，HR為0.268, P<0.001) ，中位DFS為42.41個月對20.96個月（HR 0.60, P=0.001），2年DFS率分別為81.35%與44.62%；3年DFS率分別為54.24%與19.83%。
安全性方面，兩項研究的結果基本與既往報道一致，治療是安全、可耐受的。
這兩項研究均提示:術后輔助靶向治療安全、有效、可行，即將改變臨床實踐。
03 靶向治療研究
在過去一年中，靶向治療方面值得關注的點包括：① ALK陽性晚期NSCLC患者OS獲益的最終數據（Tony Mok，ASCO LBA50研究）公布，顯示出疾病進展后序貫ALK TKI所帶來的生存獲益：
通過這些研究數據，可以發現，目前的研究方向是對的，治愈晚期肺癌并非幻想；對于這些研究的準確解讀為：這些研究僅涉及ALK通路的一小部分患者，而EGFR等通路還有太多工作需要繼續；沒有任何基因活化突變患者的治療依然困難重重；對于攜帶有基因活化突變的早期肺癌不宜靶向治療，而應該手術或放療＋進展后的靶向治療。
② 一線治療新家族新增二代TKI dacomitinib（ARCHER 1050）：ARCHER 1050研究（點擊閱讀研究詳情）比較了二代EGFR-TKI 藥物Dacomitinib與一代藥物吉非替尼，結果提示，dacomitinib可作為EGFR突變晚期NSCLC患者一線治療的新選擇，但值得注意的是，研究中劑量調整在dacomitinib中更為常見（66.0%），這是否會影響臨床使用？還需臨床檢驗！
③ 腦轉移的治療中，三代EGFR-TKI展現出了有效性：約有40％的EGFR突變陽性NSCLC患者會在病程中發生CNS轉移；而腦轉移（BM）后預后不良，中位PFS約為3~6個月； 目前CNS轉移首選治療通常是放療、但最佳放射治療模式仍不明確。BRAIN研究、AURA3研究（點擊閱讀研究詳情）的結果分別提示：① 對于EGFR-TKI治療進展后T790M（+） 晚期NSCL患者，奧希替尼是一個新的臨床選擇；② 對于EGFR（+ ）晚期NSCLC一線治療，埃克替尼、厄羅替尼亦成為可能的選擇。
④ EGFR-TKI治療中療效預測更進一步：我國醫學科學院腫瘤醫院此次在WCLC進行匯報的一項研究——微滴數字PCR(ddPCR)檢測血漿ctDNA EGFR突變患者接受吉非替尼作為一線治療研究BENEFIT Study (CTONG1405) ，作為目前第一項前瞻性的臨床研究，進一步明確了ctDNA EGFR突變指導的一線吉非替尼療效，同時探索EGFR突變等分子標志物的動態變化意義，為準確預測 EGFR TKI療效、奠定了基礎。
⑤ 奧希替尼相關耐藥機制研究：既往文獻提示，EGFR C797S/G突變是奧希替尼的主要耐藥機制，但是其他耐藥機制仍然不清楚。近期，上海市肺科醫院的一項研究，通過NGS法探索三代TKI奧希替尼在NSCLC患者中新的耐藥機制（下圖），并發現，研究中29%的奧希替尼耐藥患者中存在EGFR繼發突包括變C797，L792或L718；體外數據表明，除了值得注意的C797S突變，L792和L718位點突變代表奧希替尼其他的耐藥機制；此外，在EGFR C797-，L792-和L718-野生型患者中，MET和KRAS拷貝數增加可能作為旁路耐藥機制。
⑥ 抑制旁路激活耐藥：EGFR活化突變NSCLC患者最初對EGFR-TKI產生應答，但通常約在1年后發展為耐藥，其中50%~60% 耐藥的發生與 T790M繼發突變有關 ，約20%與C-MET基因擴增相關，其它則與c-Met受體過表達有關。在c-Met活性異常導致EGFR TKI產生獲得性耐藥的病例中，加用C-Met抑制劑有可能恢復腫瘤對EGFR TKI的敏感性。在2017年，關于高選擇性c-MetTKI藥物tepotinib（MSC2156119J）的Ib期研究結果提示，在曾使用吉非替尼單藥治療進展的晚期NSCLC患者中，不管患者在接受tepotinib治療前是否接受TKI治療，tepotinib聯合吉非替尼均展現出活性；而且，tepotinib傾向于在c-Met IHC 3+和/或 MET ISH陽性腫瘤中發揮最大活性。
04 免疫治療研究
免疫治療近年來蓬勃發展，尤其是其中的免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1單抗）更是在研究中不斷有所斬獲。目前全球PD-1/PD-L1單抗相關研究共有371項（nivolumab和pembrolizumab研究各129項、durvalumab研究53項、atezolizumab研究50項、avelumab研究10項），而我國范圍內，共有21項研究，其中nivolumab研究7項、atezolizumab研究6項、durvalumab研究和pembrolizumab研究各4項。
目前，已獲得美國FDA批準的PD-1/PD-L1抑制劑在肺癌中的現狀為：
① nivolumab：2015-3-4，二線治療晚期鱗癌（NSCLC）；2015-10-9，二線治療晚期腺癌（NSCLC）；NCCN指南推薦可聯合ipilimumab用于SCLC二線治療；
② pembrolizumab：2015-10-2，二線治療晚期NSCLC（PD-L1陽性）；2016-10-24，一線治療晚期NSCLC（PD-L1≥50%）；2017-5-10，聯合培美曲塞+卡鉑一線治療晚期非鱗NSCLC；
③ atezolizumab：2016-10-18，二線治療晚期NSCLC；
④ durvalumab：2017-9-9，ESMO會議報道PACIFIC研究提示，對于Ⅲ期NSCLC，同步放化療后，durvalumab維持治療與安慰劑相比，PFS延長三倍（16.8個月對5.6個月, P<0.0001）。
目前我國正在研發的PD-1/PD-L1抑制劑和正在開展的PD-1單抗肺癌研究總結如下：
注意事項
在中國進行肺癌PD-1/PD-L1抑制劑需要考慮：
種族：對PD-1/PD-L1抑制劑藥代動力學的影響、 對PD-1/PD-L1抑制劑副作用的差異
中國肺癌患者EGFR基因的高突變
中國肝炎的流行 (大于 8%)
中國患者的體重
綜上，我們更需要考慮中國患者的合適劑量、副作用以及優勢人群。
（注：以上內容由葉譯楚根據天津醫科大學腫瘤醫院王長利教授在第十五屆全國肺癌大會上的發言整理，文中圖片來自于王長利教授現場PPT照片）
來源：中國醫學論壇報今日腫瘤（微信號 CMToncology）
