發布日期：2017-10-17

開發first-in-class新藥的公司通常擁有絕對的創新優勢或獨特的技術平臺，以拓展需求遠未得到滿足的醫療領域。不過FIC的開發風險較高，大多數公司的管線中也會有多種其他類型在研產品以均衡風險。但是有這樣3家創新型醫藥公司，管線儲備產品少，無上市藥物銷售，開發策略卻是立足First-in-class，其勇氣著實令人欽佩。

oncternal Therapeutics

Oncternal是一家致力于為罕見和普通癌癥患者開發First-in-class藥物和創新療法的腫瘤臨床公司。瞄準癌細胞中獨特表達的靶點，開發可以達到抑制癌細胞生長，同時又減少對人體健康細胞潛在危害的新療法。目前，處于臨床階段的有抗體藥物Cirmtuzumab和小分子藥物TK216，分別用于治療慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤和尤文肉瘤。

Cirmtuzumab

ROR1是在細胞膜上表達的1型跨膜蛋白，具有細胞外結構域，其對于配體結合和信號轉導是必需的。這種新型靶點在許多血液惡性腫瘤中高度表達，包括復發/難治性慢性淋巴細胞性白血病（CLL）和外套細胞淋巴瘤（MCL），以及許多實體瘤，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌和三陰性乳腺癌等。Cirmtuzumab是一種人源化IgG1單克隆抗體，以高親和力結合到受體-酪氨酸激酶樣的孤兒受體1（ROR1）細胞外結構域上，作為一種精準靶標的First-in-class，cirmtuzumab有可能被單獨使用或聯合應用治療表達ROR1的慢性淋巴細胞白血病和其他癌癥。

TK216

尤文肉瘤是一種罕見的骨癌，是10至25歲之間兒童和青少年中最常見的惡性原發性骨腫瘤，具有較高的未滿足醫療需求，甚至在過去30年中，都沒有專門為尤文肉瘤（ES）批準的新療法。小分子藥物TK216靶向僅在尤文肉瘤中表達的被認為“不可成藥”的EWS-FLI1，目前已經開始臨床Ⅰ期研究（NCT02657005）。對于尤文肉瘤（ES）來說，被認為是由一種單一且具有良好表征的遺傳突變引起的，可導致嵌合型的ets蛋白質，由此，可以使患者易于用DNA的檢測技術來鑒定。Ets家族轉錄因子蛋白也在多種其他癌癥中表達，包括急性骨髓性白血病，成膠質細胞瘤和前列腺癌；而TK216又能抑制在各類腫瘤中ets家族轉錄因子癌蛋白的生物活性，這就表明：TK216還有更廣闊的應用前景。

Allena Pharmaceuticals

Allena是一家立足于開發治療罕見和嚴重代謝紊亂導致的慢性腎臟疾病以及終末期腎臟疾病的創新性公司，主要開發和商業化First-in-class的口服酶制劑。利用其特有的技術和藥物傳遞系統設計可口服的非吸收性穩定酶制劑，以降低腎臟負擔。

ALLN-177

ALLN-177是一種用于治療高草酸尿癥的First-in-class非吸收性口服結晶酶制劑，主要成分為結晶狀態的草酸脫羧酶，能夠特異性降解胃腸道內的草酸鹽，從而限制草酸進入血液，減輕腎臟過濾負擔，降低腎結石和嚴重腎臟疾病的風險。

體內草酸來源主要包括細胞代謝產物和飲食吸收兩種途徑，而人體缺乏先天的草酸降解代謝功能，體內草酸主要通過腎臟排泄消除。但是若發生嚴重的高草酸尿癥極有可能導致不可逆的腎臟損害。而高草酸尿癥形成原因主要包括原發性和繼發性兩種形式，原發性高草酸尿癥是由于遺傳缺陷導致肝臟過度產生草酸，是一種罕見的遺傳性疾病，可導致腎結石疾病，腎損害和腎衰竭，甚至死亡。繼發性高草酸尿癥主要是高草酸飲食過度吸收導致，即腸源性吸收。與吸收不良相關的慢性和不可緩解的潛在胃腸疾病，如減肥手術并發癥或克羅恩病，會使患者過量吸收草酸，腸源性高草酸尿癥是更嚴重的繼發性高草酸尿癥。高草酸尿癥的首發臨床表現常常是腎結石，嚴重者可繼續發展成為致命的慢性腎臟病（CKD）和終末期腎病。

Allena已完成ALLN-177在健康志愿者和繼發性高草酸尿患者中相關的四項臨床試驗，結果顯示：ALLN-177有很好的耐受性，沒有與藥物相關的嚴重不良事件，可大大減少高草酸尿癥患者尿草酸的排泄量。基于這些數據，以及高度未滿足的醫療需求和口服酶的特有作用機制，FDA授予ALLN-177原發性高草酸尿和兒童高草酸尿孤兒藥稱號；此外，歐盟委員會也授予用于治療原發性高草酸尿癥的孤兒藥稱號。在這些孤兒藥認證光環和高度未滿足的醫療需要下，公司計劃進行會導致青少年和成人潛在致命性全身草酸鹽貯積癥的繼發性和嚴重原發性高草酸尿癥臨床2期試驗。

ALLN-346

ALLN-346同樣是針對未滿足醫療需求的高尿酸血癥開發的First-in-class非吸收性口服尿酸降解酶制劑。由于尿酸過量生成、排泄不足或這兩種形式均存在的情況下會導致高尿酸血癥或血液中尿酸水平升高；同樣人類也缺乏尿酸氧化酶，不能像其他動物一樣降解尿酸。高尿酸血癥不但是痛風和腎結石的可能誘因，也與各種代謝紊亂（包括高血壓，CKD，葡萄糖不耐受，血脂異常，胰島素抵抗和肥胖）有復雜的聯系。由于現有治療的局限性，高尿酸血癥和痛風患者腎損傷更具挑戰性。CKD患者的并發癥也很常見，限制了降低尿酸鹽的治療方案。因此，可以應用在CKD患者中安全有效的治療方法有著顯著的未滿足需求。ALLN-346便是針對高尿酸血癥和中度至重度CKD患者開發的一種用于降低腸道中的尿酸含量的酶制劑，從而降低腎臟的尿酸負擔，進一步降低尿酸相關并發癥的風險。

Orphagen Pharmaceuticals

Orphagen是一家專注于核孤兒受體家族開發具有潛在高臨床需求的First-in-class小分子藥物公司，目前已有三款藥物處于臨床前開發階段。

腫瘤免疫治療小分子藥物OR-682

口服生物可利用小分子OR-682通過核受體靶標抑制新的T調節（Treg）細胞或iTreg的形成。雖然調動免疫系統抵抗腫瘤的新型癌癥免疫治療藥物和技術已產生了前所未有的成功，但5%-10％的患者存在嚴重毒性，長期緩解率低于20％，藥物形式多為生物制劑，成本較高。至今尚無與OR-682抑制相同信號通路的治療方法或藥物，最新研究表明：Treg普遍在包括卵巢癌，肝癌和胰腺癌等在內的多種癌癥中高水平的表達，他們的存在通常是免疫系統上的制動劑，抑制了免疫系統的攻擊，降低了免疫療法的效果。個人認為，一旦有效性和安全性得到驗證，OR-682也會有較好的聯合用藥效果。

類固醇生成因子-1（SF-1）新型拮抗劑

腎上腺皮質癌(Adrenocortical carcinoma,ACC)和庫興氏綜合征（Cushing’s syndrome）也是兩種具有高度未滿足醫療需要的罕見病，全球潛在年銷售額為10億美元。

在成人ACC中，孤兒核受體SF-1的表達與不良患者存活相關；在兒童ACC中，SF-1基因持續放大，表明SF-1對于癌癥生長是必需的。已批準的藥物（米托坦）毒性較大且效力有限。對于50%以上的轉移性ACC患者，總體5年生存率極差。庫興氏綜合征（Cushing’s syndrome）是對腎上腺皮質分泌過量的皮質醇引起的癥候群的統稱；其中，對于由垂體分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）過多引起的庫興氏綜合征特稱為庫興氏病。引起異位ACTH綜合征最常見的原因為支氣管肺癌，尤其是燕麥細胞癌，其次是胸腺瘤、胰島細胞瘤、類癌和其他垂體外腫瘤。SF-1拮抗劑阻斷了產生皮質醇的腎上腺酶的基因表達，表明SF-1拮抗劑可以很好的治療庫興氏綜合征。Orphagen已確定了首個有效的小分子SF-1拮抗劑先導化合物。

結語

以上三家公司均是立足高度未滿足的醫療需求領域，發揮自身優勢，進行創新性藥物研究。無論是靶向“不可成藥”EWS-FLI1，還是全新的核孤兒受體藥物靶標，亦或是創新性的口服生物制劑，充分體現了創新性、差異性藥物開發理念。這種從適應癥定位、靶標選擇、特殊技術平臺的構建等方便體現的藥物研究的綜合策略非常值得借鑒。

來源：醫藥魔方數據（微信號 iyiyaomofang）