發布日期：2017-08-16

覆蓋在人體皮膚和體內各種腔道（食管、胃、腸和氣管等）表面的上皮細胞，是惡性腫瘤發生的主要部位，其中很重要的兩個原因是：上皮細胞分裂比較活躍和上皮細胞受周圍環境影響較大，這也導致上皮細胞發生基因突變的概率更高。

究竟有多高呢？

2015年，英國劍橋桑格研究所的科學家，從進行眼瞼整形術的老年人那里，獲得了眼皮部位的正常皮膚組織，然后他們列出74個重要癌基因，針對性地做了超深度測序。

英國劍橋桑格研究所科學家用的老人眼皮（掃一眼就行）

結果比上面的圖更讓人震驚。那些看起來并沒有什么病理變化的皮膚組織，其實并沒有那么健康，18-32%的細胞攜帶有癌基因突變，平均在每平方厘米的上皮組織里可以找到約140個致癌驅動突變。他們的這一重要發現發表在《科學》雜志上[1]！

1平方厘米皮膚中的細胞癌基因突變情況，很多細胞攜帶多個突變

要知道，上面的74個基因都是癌基因，它們要么會讓細胞瘋狂生長，要么會促進腫瘤的生成。然而，讓科學家疑惑的是，為啥這些組織沒有癌變，甚至沒有任何可見的組織異常？

攜帶大量癌基因突變的組織為什么不到處長腫瘤？為什么腫瘤形成的那一套突然失靈了？

耶魯大學Valentina Greco博士團隊和Fred Hutchinson癌癥研究中心的Slobdan Beronja博士也一直在苦苦思考這個問題。在他們看來，解決的辦法就是親眼看看那些攜帶突變的細胞到底怎么了。

Valentina Greco博士（左）和Slobodan Beronja博士（右）

為了便于觀察，他們選擇了小鼠皮膚里的毛囊干細胞作為研究對象。Greco博士和Beronja博士首先對小鼠皮膚的一小部分處于靜息期的毛囊干細胞進行基因改造，讓控制細胞生長的β-catenin基因突變，這樣一來這些細胞就獲得了快速分裂增殖的能力，這是形成腫瘤所必備的能力。

然后，他們將小鼠的皮膚放在雙光子顯微鏡下觀察。結果他們發現，β-catenin基因突變的細胞在1到2周內，會導致贅生物的生成，但是4周內有80%的贅生物都會消退，并且在隨后的幾周內并沒有反彈。更讓人震驚的是，即使沒有消退的那20%的贅生物，在接下來的皮膚靜息期內也會完全消退！

這就奇怪了。

接下來，Greco博士和Beronja博士分別用紅色熒光蛋白和綠色熒光蛋白標記了基因突變的細胞和正常的細胞，對處于毛囊生長期和退行期的細胞行為進行了追蹤。

結果他們發現，在生長期，那些基因突變的細胞位于贅生物的中間部分。在退行期之前，正常的細胞會分布在基因突變的細胞周圍，將這些突變細胞圍住，逐漸讓攜帶基因突變的紅色細胞完全消退。

一開始，基因突變的細胞（紅色）生長較快，試圖突圍，隨著時間的推移，正常的細胞（綠色）生長更快，迅速形成合圍之勢，將突變細胞一舉圍殲（或成功改造）

基因突變的細胞（紅色）死命的突圍，結果沒堅持多久就被正常的細胞（綠色）包圍

難道正常細胞真把基因突變的細胞圍殲了？于是，研究人員又采用基因改造技術，讓小鼠基因突變細胞周圍的正常細胞數量減少。發現正常細胞數量減少后，只有40%的贅生物發生了消退，其他的則接著生長。

緊接著，研究人員通過基因改造讓正常細胞完全不能增殖。結果只有不到2%的贅生物發生了消退。這說明正常細胞是組織中消除突變細胞所必需的！

正常細胞（綠色）不再增殖之后，突變細胞（紅色）肆意生長

正常細胞（綠色）不能增殖后，突變細胞（紅色）失控了！

Beronja博士興奮地表示：“這是一個意想不到的修復機制！你的皮膚可以通過主動去除突變細胞，來耐受致癌突變！”[2]

近日，Greco博士和Beronja博士的這一重要發現刊登在《自然》雜志上[3]。這個研究告訴我們：當含有致癌突變的皮膚細胞開始形成腫瘤時，相鄰的正常皮膚細胞會像懲惡揚善的警察一樣，積極糾正異常細胞造成的組織缺陷！具體說來就是，正常皮膚細胞會圍繞在變形的組織周圍，要么將這些贅生組織消滅掉，要么將其轉化成包括毛囊在內的正常皮膚結構！

是的，攜帶致癌突變的皮膚細胞被正常細胞包圓了，改造了，或圍殲了！更有意思的是，正常的細胞在干完活之后，不會滯留原地，而是干完就走，或者邊干邊走。這樣可以避免贅生物生成。

箭頭所指為干完活就走的正常細胞

那么這種現象到底是不是毛囊干細胞所特有的，而其他細胞不存在呢？抑或，這種現象只是針對β-catenin信號通路才有的？同樣的方法，研究人員在毛囊間的干細胞中，以及其他的基因突變條件下，也觀察到了類似的現象。

正常細胞（綠色）圍堵基因突變細胞（紅色）示意圖，

正常細胞一邊圍堵突變細胞，一邊有組織有紀律地自噬，

或者撤離現場

如果讓多種細胞同時發生突變，這個現象還存在么？他們讓幾種細胞發生突變，這被證明會導致皮膚腫瘤發生。結果在誘導突變后的第3周，小鼠的皮膚確實發生了腫瘤，面部也發生了變形（仔細看下圖）。

但是在第4個月，小鼠的腫瘤消失了，皮膚又恢復了正常。當然還是會有毛囊和皮脂腺結構的產生。這說明皮膚上皮能夠消除異常結構，無論其大小如何，重新建立正常的組織結構和功能。

雖然會有不適感，但是還是建議湊近看，仔細看。多種細胞突變之后，3周時小鼠發生了腫瘤面部變形（左），但4個月時小鼠面部又恢復到正常狀態

Greco博士和Beronja博士的研究表明：面對異常細胞發起的不斷進攻，皮膚已經形成了應對這些挑釁的機制，力圖把腫瘤扼殺在搖籃里！[2]

目前，研究人員正在研究其他活躍的組織，例如口腔粘膜細胞，以及不活躍的組織，如乳管導管的乳腺細胞；以了解保持正常組織狀態的抗癌機制是否與細胞轉移特征相關，而不是與細胞類型相關。

他們也在深入了解抗癌機制中涉及的具體信號，探究這些信號是如何工作的，以及出錯后又是如何導致腫瘤成長的。我們希望這項研究成果可以盡快轉化到臨床應用中，為癌癥的防治提供新的思路！

參考資料

[1] Martincorena I, Roshan A, Gerstung M, et al. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin[J]. Science, 2015, 348(6237): 880-886.

[2]https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/08/normal-skin-cells-keep-cancer-at-bay.html

[3] Brown S, Pineda C M, Xin T, et al. Correction of aberrant growth preserves tissue homeostasis[J]. Nature, 2017.

來源：奇點網（微信號 geekheal_com）