發(fā)布日期：2016-08-16

科學(xué)家相信，HDAC的含量高低與基因的變化程度有關(guān)。HDAC含量最高的腦區(qū)，也是基因最不易發(fā)生變化的腦區(qū)。因此HDAC含量過高會(huì)阻礙人類的學(xué)習(xí)能力，即使在正常的人腦中也是如此

新的人腦成像技術(shù)將揭示基因如何激活活躍的人類大腦。

科學(xué)家首次用大腦掃描技術(shù)揭示了基因在大腦活動(dòng)中的變化，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)將有助于阿爾茨海默綜合征、精神分裂癥以及其他大腦紊亂所導(dǎo)致的疾病的治療。這還不是全部，進(jìn)一步的研究還將幫助科研人員評(píng)估藥物對(duì)這些疾病的療效。

“遺傳還是環(huán)境”

來自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員正專注于研究一種分子，這種分子能夠控制纏繞在決定基因構(gòu)成的蛋白質(zhì)周圍的DNA的緊密程度。想象一下DNA就像是線圈，這些蛋白質(zhì)就好像一根軸線。線圈纏繞軸線的緊密程度將影響DNA的基因表達(dá)。這些被稱作組蛋白脫乙?；福╤istonedeacetylases，簡(jiǎn)稱HDAC）的分子是決定DNA纏繞蛋白緊密程度的分子，比如在阿爾茨海默綜合征患者的大腦中管控人類記憶部分的HDAC酶含量很高。

為了進(jìn)一步觀察這種HDAC酶是如何運(yùn)作的，哈佛醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)成像馬蒂諾中心（MartinosCentre）的研究人員Hsiao-YingWey和TonyaGilbert帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)為研發(fā)這種化學(xué)混合物花費(fèi)了長(zhǎng)達(dá)7年時(shí)間。這種捆綁在HDAC酶上的被稱作11cMartinosatat的化學(xué)混合物能夠顯示人腦的哪些部分會(huì)出現(xiàn)HDAC酶，以及出現(xiàn)的量有多大。

這項(xiàng)研究成果被發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（ScienceTranslationalMedicine）刊物上。在研究中，科研人員把這種化學(xué)混合物注入8個(gè)健康的人體內(nèi)，并使用PET腦部掃描技術(shù)跟蹤反應(yīng)。馬蒂諾中心放射化學(xué)總監(jiān)、報(bào)告的聯(lián)合作者JacobHooker表示：“這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)首次向人們展示了在活躍的人腦中，HDAC酶是如何工作的。”

中科院神經(jīng)所一名從事人腦成像的研究員對(duì)《第一財(cái)經(jīng)日?qǐng)?bào)》記者表示：“通過成像技術(shù)判斷基因表達(dá)的想法十年前就已經(jīng)有了，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)不同之處在于一方面是在人身上使用；另一方面是使用了PET成像技術(shù)。”PET被認(rèn)為是目前最先進(jìn)的醫(yī)療診斷技術(shù)，小動(dòng)物的PET的成像系統(tǒng)已經(jīng)廣泛用于疾病的動(dòng)物模型研究、新藥物研發(fā)和新治療方法的研究和療效的早期評(píng)估，同時(shí)還用于基因表達(dá)和細(xì)胞追蹤等基礎(chǔ)生物學(xué)研究。就在上個(gè)月，中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員楊永峰主持研發(fā)的高分辨率的小動(dòng)物PET原型成像系統(tǒng)取得突破。但是PET在人身上掃描來研究基因表達(dá)還是第一次。

上述研究員同時(shí)對(duì)哈佛醫(yī)學(xué)院的這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)提出了質(zhì)疑：“在人體上引入基因表達(dá)，就像轉(zhuǎn)基因一樣，在倫理上是否合適還有待證實(shí)。因?yàn)樵谌梭w輸入外援性的標(biāo)記物，如果不影響正常人的代謝是可以的，而一旦影響到正常的基因表達(dá)，或者激活新的基因表達(dá)則有悖倫理。”

不過倫理方面的擔(dān)憂并不會(huì)最終阻礙科研的發(fā)展。實(shí)驗(yàn)的結(jié)果向目前蓬勃發(fā)展的表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展邁出了重要一步。也從兩方面回答了人類提出的一個(gè)永恒的問題：“遺傳還是環(huán)境？”（先天還是后天），即人體的變化究竟是由基因決定還是環(huán)境因素決定？遺傳給了人們DNA的密碼，但是環(huán)境讓這些DNA獲得了不同的表達(dá)方式。如果再回到DNA像一根線那樣纏繞蛋白質(zhì)的問題，遺傳表觀學(xué)家希望知道人類的飲食和運(yùn)動(dòng)是如何通過改變DNA纏繞蛋白質(zhì)的緊密度，對(duì)人體產(chǎn)生化學(xué)變化的。

過去人類表觀遺傳領(lǐng)域的研究非常稀缺，這項(xiàng)人腦成像實(shí)驗(yàn)至少提供了環(huán)境和基因如何共同作用于人體的一些線索，因此科學(xué)家對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果表示興奮。此前有一份研究報(bào)告顯示，在精神分裂患者的大腦中，顯示出多處神經(jīng)元之間的鏈接斷裂。而今天的這項(xiàng)研究不但能讓人們首次觀察到活躍人腦中的表觀遺傳活動(dòng)，而且這項(xiàng)技術(shù)超越了以往的小鼠實(shí)驗(yàn)，能夠用于大腦紊亂導(dǎo)致的疾病診斷。

值得注意的是，在實(shí)驗(yàn)中，研究人員還發(fā)現(xiàn)這種HDAC酶的形態(tài)比人們預(yù)計(jì)的要更加持久，這也為未來的人腦研究提供了進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的可能性。

酶如何被打亂？

而科學(xué)家們更想知道的是這些形態(tài)持久的酶是如何被打亂的。參與此項(xiàng)研究的德國(guó)普朗克研究所（MaxPlanckInstitute）精神病學(xué)表觀遺傳研究員MiraJakovcevski表示：“我們很早就知道這種酶（HDAC）在類似于抑郁或者上癮等大腦神經(jīng)紊亂疾病中產(chǎn)生作用。”過去，科學(xué)家通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)死亡的精神病患者的大腦組織中HDAC酶的含量異常高。

但是過去的研究沒有顯示出HDAC酶究竟在人類活躍的大腦中如何運(yùn)作。因?yàn)樗劳龊蟮拇竽X組織通常存放超過12個(gè)小時(shí)，HDAC酶在人類死亡后會(huì)迅速發(fā)生變化，因此很難用死人的大腦組織的研究結(jié)果判斷在活人大腦中的表現(xiàn)。而且科學(xué)家也僅僅是觀察死亡大腦組織中的一部分。而如今對(duì)于活躍人腦的掃描能讓科學(xué)家同時(shí)觀察到人腦任何部分的活動(dòng)情況。Jakovcevski表示：“這對(duì)于研究非常重要，可以觀察在活躍人腦中的酶是如何被打亂的。而且（相對(duì)觀察死人的腦組織）這是一種非常優(yōu)雅的研究方式。”

通過這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家除了知道正常人腦中HDAC酶的含量應(yīng)該是多少，他們還有一些驚人的發(fā)現(xiàn)。首先，研究發(fā)現(xiàn)在健康人休息的時(shí)候，這種酶幾乎沒有變化，這與科學(xué)家的預(yù)期不同，因?yàn)樵擃I(lǐng)域的核心呼聲是基因表達(dá)的差異性很大。在以往的很多案例中，人類的行為和飲食能夠改變基因表達(dá)，比如三個(gè)月只用一只腳騎自行車，或者攝入過多的脂肪，這些都會(huì)影響人體基因。所以科學(xué)家以為HDAC酶在人腦的不同部位也會(huì)呈現(xiàn)出不同的含量高低。但同時(shí)，科研人員在人腦中的8個(gè)不同的部位發(fā)現(xiàn)HDAC酶的形態(tài)是一樣的：無論是HDAC含量最多的主管人體行動(dòng)的小腦（cerebellum），還是酶含量較少的負(fù)責(zé)人腦連接的組織白質(zhì)（whitematters）。這讓科學(xué)家急于尋求下一個(gè)問題的答案：HDAC酶和這些特定區(qū)域基因表達(dá)的聯(lián)系是什么？回答這個(gè)問題，將有助于科學(xué)家更好地理解神經(jīng)疾病。

“看到”不代表“讀懂”

科學(xué)家相信，HDAC的含量高低與基因的變化程度有關(guān)。HDAC含量最高的腦區(qū)，也是基因最不易發(fā)生變化的腦區(qū)。因此HDAC含量過高會(huì)阻礙人類的學(xué)習(xí)能力，即使在正常的人腦中也是如此。

但這也不是說HDAC的含量越少越好，因?yàn)榛蜻^大的變化會(huì)產(chǎn)生其他問題。放射化學(xué)教授Hooker和他的團(tuán)隊(duì)正在通過對(duì)動(dòng)物大腦進(jìn)行掃描的實(shí)驗(yàn)來證明這些假設(shè)。

Jakovcevski表示：“目前的技術(shù)手段可能還不是最成熟的，我們還不知道HDAC含量高低會(huì)如何影響正常的大腦，比如當(dāng)人的年齡增長(zhǎng)之后大腦的活動(dòng)如何發(fā)生變化。盡管科研人員發(fā)明的這種新的11cMartinosatat化學(xué)混合物綁定了人類已經(jīng)知道的11種HDAC酶中的3種，但是這也意味著人腦的另一些活動(dòng)仍然是未知的。”

Hooker教授表示，觀察到活躍人腦的活動(dòng)并不意味著科學(xué)家已經(jīng)了解它們的運(yùn)作原理。“視覺呈現(xiàn)并不意味著科學(xué)家理解如何去解讀這種信號(hào)。”Hooker教授說，“事實(shí)上最大的鴻溝就是我們發(fā)現(xiàn)了患者的這種異常，卻不知道為什么會(huì)這樣。”

Hooker教授和他的團(tuán)隊(duì)下一步的工作就是學(xué)著發(fā)現(xiàn)患者的異常情況，以及這種異常在不同情況下的變化。他們已經(jīng)收到資助經(jīng)費(fèi)，來研究精神分裂癥患者、阿爾茨海默綜合征患者以及舞蹈癥患者大腦活動(dòng)的不同表現(xiàn)。這意味著研究人員將通過對(duì)這些病人大腦的掃描來觀察HDAC酶含量高低的變化，以及因此產(chǎn)生的患者癥狀的發(fā)展。

此前有一些研究表示阻止HDAC的生成能夠緩解阿爾茨海默綜合征患者的病情。但是直到目前，仍然沒有任何關(guān)于HDAC的神經(jīng)治療藥物獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，部分原因是過去人們無法證明藥物的療效，因?yàn)楹茈y通過視覺呈現(xiàn)看到這些藥物是否真正在起作用，只能通過觀察病人行為的變化來評(píng)估藥效。“這種試驗(yàn)缺乏說服力。”Hooker教授表示，“而通過11cMartinosatat這種化學(xué)混合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家能直接了解藥物是否真的作用于相應(yīng)的HDAC酶上，這將能夠幫助我們?cè)谶M(jìn)行臨床試驗(yàn)的同時(shí)，進(jìn)一步理解藥物是如何產(chǎn)生作用的，并最終讓患者受益。”

中科院神經(jīng)所一名從事抑郁癥研究的研究員對(duì)《第一財(cái)經(jīng)日?qǐng)?bào)》表示對(duì)這種新型的技術(shù)“非常感興趣”。不過該技術(shù)對(duì)于藥物研發(fā)和新治療方法的研究和療效的早期評(píng)估究竟具有多大的價(jià)值還有待觀察。

來源：第一財(cái)經(jīng)日?qǐng)?bào)