發布日期：2016-08-05
一說起在麻省理工學院（MIT）任職的華裔科學家，大家首先想到的應該是從事基因編輯研究的張鋒。實際上在MIT小有成就的華裔親年才俊真是不少，例如我們今天要介紹的這位，最近在生命科學的另一個極有前途的領域–合成生物學–弄出了不小的動靜。
他就是盧冠達（Timothy K. Lu），80后一枚，2010年加入MIT，目前是MIT電氣工程和計算機科學學院與生物工程學院的副教授。今年年僅35歲的盧冠達，已經成為MIT合成生物學研究小組的負責人，業界有人稱他是「合成生物學領域思想家」。
盧冠達（Timothy K. Lu）副教授
在剛剛過去的7月下旬，盧冠達帶領的研究團隊分別在《科學》（1）和《自然通訊》（2）發表重要研究論文。一篇將合成生物學研究帶到了另一個高峰（通過對大腸桿菌進行「編程」，使其具備一定的「記憶能力」）；第二篇合成生物學發明將會給生物制藥產業帶來不小的影響。
說起合成生物學，今年引起最大轟動的要數「人類基因組合成計劃」（Human Genome Project-Write，簡稱HGP-write）。6月2日，哈佛大學遺傳學家George Church和紐約大學系統遺傳學家Jef Boeke等25人，聯名在《科學》雜志上撰文宣布正式啟動HGP-write，轟動一時，引起各界對合成生物學的廣泛關注。
與HGP-write相比，盧冠達領導的MIT合成生物學研究小組則顯得更加切合實際。盧冠達團隊的合成生物學研究靈感來自于電氣工程與計算機科學，依照那些靈感，他們要發明一些構建「生物電路」的全新技術，以解決一些醫療和產業問題。
實際上，在之前的一篇文章「用細菌『敢死隊』摧毀癌組織，科學家的這個發明簡直巧奪天工」里，我們已經介紹了Sangeeta Bhatia教授為癌癥治療設計的精巧「生物電路」。與Bhatia教授的直接用于治療的「生物電路」不同，盧冠達的「生物電路」要解決的是個體化治療時代的「個體化制藥」問題。
自去年美國政府提出「精準醫療」以來，藥物的適應癥描述越來越細致，很多藥的適用群體都在迅速縮小，照這樣的速度一直發展下去，似乎很快就會從「胡子眉毛一把抓」的用藥方式，走向一人一藥的「個體化用藥」時代。「個體化用藥」時代的患者顯然承擔不起工廠化大規模制藥所帶來的成本。盧冠達認為，這個巨大的變化帶來的問題，現在就要去著手解決。當然，有這種想法的不止盧冠達一人。
奇點的忠實讀者肯定還記得，5月28日，我們曾寫過一「竟然把制藥工廠裝到『電冰箱』里，給MIT的科學家們跪了……」一文。當時是MIT的三名科學家發明了一款電冰箱大小的制藥一體化原型機，但是這款機器主要是用于合成化學藥物，對蛋白類藥物的合成束手無策。
沒成想，僅僅過了兩個月之后，這個問題就被同在MIT的盧冠達團隊解決了。他們利用合成生物學技術發明了一款「微型生物反應器」，通過這個反應器，可以合成患者需要的蛋白類藥物（如多肽、胰島素、疫苗和抗體藥物等）。至此，我覺得MIT的科學家似乎跟制藥界過不去，他們好像很想顛覆傳統制藥業。
實際上，利用生物合成技術生產藥物，并不是什么新鮮事兒。但是如何在一個微型反應器中安全、便利、快捷地滿足少數幾個患者對藥物的需求，目前還是個大問題。擁有MIT工程學碩士學位的盧冠達，利用計算機科學思想，巧妙地解決了這一問題。
首先是解決工程菌的問題。傳統的制藥工程菌一般只用于生產一種藥物，藥物合成基本不響應外界環境的變化。盧冠達團隊給他們的工程酵母菌里面放了可以生產兩種藥物的「生物電路」，這兩個「生物電路」可以隨周圍環境物質的變化，改變生產的藥物。
生命工程化（scientificamerican.com）
當我們給工程酵母菌生長的環境中釋放一些β-雌二醇（雌激素）時，由β-雌二醇控制的「生物電路」就會接通，工程酵母就會大量合成重組人生長激素（rHGH，用于治療兒童和成人生長激素缺乏癥等疾?。?；如果我們把環境中的β-雌二醇去掉，由β-雌二醇控制的「生物電路」就會關閉，重組人生長激素的合成立即停止；等我們再加入甲醇，由甲醇控制的「生物電路」就會接通，工程酵母就會大量合成干擾素（一種廣譜抗病毒劑）。這就有些類似計算機工作的原理：給工程酵母一個指令，他們接受指令之后，就會完成一些列進程（合成藥物）；當指令被清除，進程結束。
接下來，盧冠達團隊要做的是設計一套微型生產流程，用以控制整個生產過程。在這個過程中，他們的電氣工程學思想又幫了他們大忙。他們把一個大藥廠巧妙的「安放」到一個微流控的芯片上了。由于設計思路復雜，不便于用文字描述，我只好照著原理圖一步步講解。
左上角是實物圖，右下角是放大之后的示意圖（by倩倩）【2】
從圖上不難看出，「微型生物反應器」的左邊由注射液體的管道組成，右邊是工程菌生長和發酵液過濾區。左邊的注射單元有7個孔，5個進，2個出；工程菌以及供它們生長的營養物質和誘導它們合成藥物的化學物質，均通過管道進入右側的反應器。
右側反應器由聚碳酸酯和透氣的硅橡膠膜組成，空氣中的氧氣可以自由進入；在反應器上還有用于檢測內部環境狀況的氧氣傳感器和酸堿度傳感器；當我們需要讓工程菌生產另一種藥物時，只需緩緩注入營養物質將反應器沖刷干凈，工程菌則會被過濾器攔截，得以保留在反應器內，然后再注入相應的誘導物質即可。
「微型生物反應器」原型機，整個機器就像一個電路板。從最上面的示意圖可以看出，甲醇和β-雌二醇就是整個電路的開關【2】
據盧冠達介紹，FDA已經批準了500多種在工程酵母菌中生產的蛋白類藥物，包括多肽、酶、激素和單抗等。目前，盧冠達團隊發明的「微型生物反應器」可以合成前文介紹的兩種蛋白藥物。當然，這只是初步的研究結果，他們的目標是一個工程菌株可以合成多個藥物。這樣一來，這個「微型生物反應器」的使用價值會大大提高。
至于這個「微型生物反應器」的應用場景，支持盧冠達團隊做科研的美國國防高級研究計劃局（DARPA）與盧冠達有不同的看法。DARPA看重的是這項研究可以用于戰地藥物的就地生產，這跟DARPA支持另一個制藥「電冰箱」的出發點是一樣的。不過這并不妨礙盧冠達團隊助力個體化治療的初衷。另外，這項研究對于偏遠落后地區的藥物供給也有相當大的價值。
據盧冠達回憶，他身上銳意進取的創新精神有很大一部分來自于他父親。1970年代，盧冠達父親赴斯坦福求學，后來在IBM公司參與半導體相關研發工作，最后回臺灣創業，創辦集成電路相關公司。1999年，盧冠達赴美國求學，在MIT和哈佛主攻電子工程領域，后來師從合成生物學領域大牛Jim Collins教授，獲得生物醫學領域的博士學位。2010年，年僅29歲的盧冠達被《麻省理工學院科技雜志》評選為「35位全球創新青年」之一。
盧冠達先后參與創辦了多家公司，包括Sample6，Eligo Biosciences和Synlogic。其中Synlogic成立于2014年，由盧冠達和他博士導師Jim Collins聯合創辦。Synlogic是一家合成生物學公司，它承載了盧冠達的夢想。截止發稿日期，Synlogic有6種在研藥物。
Synlogic在研的6款藥物，適應癥以及研究進展（Synlogic官網）
盧冠達的經歷對于那些遠赴歐美求學的中國學生，多少有一定的啟發意義，在歐美那種知識大融合的科研環境下，不應該只專注于某一個領域，而是應該注意往交叉學科發展，畢竟現在很多領域的進步都有賴于各個學科的相互融通。
參考資料
【1】Roquet N， Soleimany AP， Ferris AC， Aaronson S， Lu TK. 2016. Synthetic recombinase-based state machines in living cells. Science 353
【2】Perez-Pinera P， Han N， Cleto S， Cao J， Purcell O， et al. 2016. Synthetic biology and microbioreactor platforms for programmable production of biologics at the point-of-care. Nat Commun 7
來源：奇點網
